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新药发明简史

彭雷

09-07-10

大致阶段

三个阶段：

一、偶然性发现阶段（天然药物）

二、现代技术逐渐运用阶段（天然、化学药物）

三、完善的新药发现体系阶段（天然、化学、生物药物）

疫苗

近代医学最成功的是疫苗的出现，使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。

疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

疫苗随着微生物学的培养技术发展而发展。

天花疫苗——种痘

中国很早就有种痘的记载。一般认为从明朝开始，用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中，或将痘痂研细，用银管吹入儿鼻内，因为没有科学的操作程序，有些接种病例死亡，所以没有大规模推行。

英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。１８世纪的英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发，１７９６年，他为一名８岁男孩接种了牛痘，后来又为这个男孩接种天花病毒，但这个男孩没有患上天花。

虽然部分医生和民众接受了这一免疫方法，但社会普遍对此抱反对态度。于是琴纳自费发表了自己的结果。随着时间推移，这种方法逐渐在社会推广。

狂犬病疫苗

19世纪后期，疫苗也得到了应用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。其中著名的是巴思德发明了狂犬病疫苗。

1885年7月，9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤，由于当时狂犬病死亡率100%，有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中，巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命，但约瑟夫挺过来了，他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人，疫苗试验成功了。

一年前，一个狂犬病男孩被送进研究所时，他已经开始间歇性抽搐，并最终在窒息而死。在男孩死后24小时，巴斯德从尸体口中取出唾沫，加水稀释，并分别注射到5只兔子体内。不久，这些兔子都感染狂犬病毒死去，巴斯德又取出死兔的唾沫，加水稀释并注射到其他兔子体内，这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳，提取病菌，并进行培养，将培养程度不同的病菌注射到兔子身上，连续注射100多次。经过反复实验，一只接受了最弱病毒的狗在28天后恢复正常。隔了一段时间后，它又接受了毒性最强的病菌注射，而且成功地存活下来。

巴思德从病死兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成的疫苗可以用在人体上。这个时候，约瑟夫的出现，不仅是约瑟夫生的希望的开始，更是巴斯德实验成功的开始。

后来二次世界大战，德国占领了巴黎，约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。

近代，化学药物逐渐增多

19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，20世纪初则可以用类似的方法，从动物体内提取有效成分，如肾上腺素，应该说，这是第一个用于治疗目的的激素。

在19世纪末，有的染料工业和化学工业合并成为制药工业，并有科学家开始研究药物的构效理论，新生的制药企业研究方向是鉴别和制备合成药物，研究其在治疗方面的作用。

制药企业在德国开始和学术界合作，如同现在在欧美一样。当时的研究用染料、免疫抗体、及其他生理活性物质，以了解它们对于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich发现有的合成化合物可以选择性的杀死寄生虫、病菌和其他致病菌，从而导致了大规模的工业研究，延续至今。

阿司匹林

早在公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。

1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲.霍夫曼（FelitHoffmann）又进行了合成，德国拜尔的科学家艾兴格林将几种水杨酸衍生物送到拜尔公司药理组进行初步试验，认为其中乙酰水杨酸的效果最佳。但是药理组负责人海因里希·德里瑟认为乙酰水杨酸对心脏有害，拒绝进行临床试验。于是艾兴格林在自己身上进行试验，觉得乙酰水杨酸无害，就偷偷地交给同事召集医生秘密地进行临床试验。试验的结果非常好。但德里瑟仍认为该产品没有价值。

在拜尔公司研究负责人卡尔·兑斯伯格的干预下，才开始全面评估乙酰水杨酸。之后，德里瑟改变了看法，在1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin），文章中既没有提艾兴格林，也没有提霍夫曼。

德里瑟后来成了三人中惟一一个从阿司匹林销售中获利的。艾兴格林、霍夫曼和公司签的协议是他们将从他们发明的专利产品中获得专利费，但是乙酰水杨