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5488例常见地中海贫血基因深度剖析及罕见香港型地贫基因型精准鉴定研究

一、引言

1.1研究背景与意义

地中海贫血（Thalassemia），简称地贫，是全球分布最广、累及人群最多的单基因遗传病之一，也是一种严重威胁人类健康的致死、致残性遗传性血液病。其发病具有明显的地域特征，主要高发于地中海沿岸、东南亚、非洲等地区，我国长江以南省份如广东、广西、四川、贵州等地是地贫的高发区域，广东、广西的基因携带率更是分别高达16.8%和24.5%。

地贫是由于遗传基因缺陷，导致血红蛋白中的珠蛋白肽链合成减少或不能合成，使得红细胞内血红蛋白组成成分改变，引发慢性溶血性贫血。依据缺陷的珠蛋白基因不同，临床上以α-地贫和β-地贫最为常见。重型α-地贫胎儿多在孕晚期出现水肿综合征，表现为胎盘增厚、胎儿心脏大、胸腹水等症状，常胎死宫内或出生后死亡；β重型地贫患儿出生时一般无明显临床症状，通常在出生后3-6个月后开始出现逐渐加重的贫血，伴有溶血性贫血、发育迟缓、骨骼变形、肝脾肿大等症状，严重影响患儿的生长发育和生活质量，甚至危及生命。

中间型地贫患者也会有不同程度的贫血、疲劳乏力或轻度黄疸，严重者需要定期输血和排铁治疗，这不仅给患者带来身体上的痛苦，也给家庭和社会造成了沉重的经济负担。例如，在进行规范输血加去铁治疗的前提下，重型地贫的生存期为40-50岁，终身医疗费用却高达400-700万元，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。

目前，地贫尚无药物和成熟的基因治疗方法，地贫基因携带者虽无需特殊治疗，但中重型地贫患者的治疗选择有限，主要依靠定期输血和排铁治疗维持生命，或进行造血干细胞移植，但造血干细胞移植存在5%左右的死亡风险，且费用高昂，平均医疗费用为40-50万元。因此，在地贫高发地区开展婚前孕前以及产前地贫筛查、诊断和干预，防止重型地贫儿的出生，是防控地贫的最有效措施。

对常见地中海贫血基因进行分析，能够清晰了解当地地贫基因的分布情况和突变类型，为制定精准的防控策略提供科学依据。通过大规模的基因分析，可以确定高发基因类型，针对性地开展筛查和诊断工作，提高防控效率。而对罕见香港型地中海贫血基因型的鉴定，更是具有重要的临床意义。香港型α-地贫（HKαα）属于α三联体，是一种较为罕见的地贫类型，常规的α地贫检测试剂盒难以检出。若不能准确鉴定这种罕见基因型，在遗传咨询和产前诊断中就容易出现误诊或漏诊，导致重型地贫患儿的出生。准确鉴定香港型地贫基因型，有助于为患者提供更精准的遗传咨询，帮助育龄夫妇了解生育风险，制定科学的生育计划，从而有效降低重型地贫患儿的出生率，提高人口素质，减轻家庭和社会的负担。

1.2国内外研究现状

国内外学者对地中海贫血基因开展了大量研究，在常见地贫基因方面已取得显著成果。研究明确了α-地贫常见的缺失型突变包括东南亚缺失型（--SEA）、右缺失型（-α3.7）、左缺失型（-α4.2），常见的点突变型有Westmead点突变（αWS）、ConstantSpring点突变（αCS）、QuongSze点突变（αQS）；β-地贫常见突变类型为CD41-42、IVSⅡ654、CD17、TATA-28、CD71-72、TATA-29等。相应的检测技术如跨越断裂点的PCR扩增法（gap-PCR）、多重PCR、扩增耐突变系统-PCR（ARMS-PCR）等也广泛应用于临床诊断。

在罕见地贫基因研究领域，泰国型α地贫、香港型α地贫等罕见类型逐渐受到关注。泰国型α地贫在复合其它类型α地贫时易引发误诊，而香港型α地贫（HKαα）由于其特殊的基因结构，用常规α地贫检测试剂盒无法检出。目前，针对这些罕见地贫基因的检测技术仍在不断探索和完善中，如采用巢氏PCR技术、测序技术等进行检测，但这些技术存在操作复杂、成本较高等问题，限制了其在大规模筛查中的应用。

当前研究仍存在一些不足。一方面，不同地区地贫基因分布存在差异，部分地区的基因数据不够完善，缺乏大样本、多中心的研究。另一方面，对于罕见地贫基因的研究相对较少，检测技术不够成熟，在临床诊断中容易出现漏诊和误诊。此外，现有的研究主要集中在基因检测和诊断方面，对于地贫基因的发病机制、遗传规律以及与临床表型的关联研究还不够深入。

本研究的创新点在于采用大样本量，对常见地中海贫血基因进行全面分析，同时运用多种先进技术对罕见香港型地中海贫血基因型进行鉴定，旨在为地贫的防控和遗传咨询提供更全面、准确的数据支持。与以往研究相比，本研究样本量更大，技术方法更先进，能够更深入地揭示地贫基因的分布规律和罕见基因型的特征，具有重要的理论和实践意义。

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