药物化学与药效学的理论与实践.pptxVIP

药物化学与药效学的理论与实践药物化学与药效学是现代药物开发的核心支柱。通过分子结构设计与生物活性研究，构建药物开发全链条关键环节。本课程将带您从基础理论到临床应用，开展多维探索。揭示药物设计背后的科学奥秘。汇报人：墨卷生香

概述：药物研发的双支柱药物化学研究药物分子结构与合成的科学。关注分子设计、合成路径和结构优化。药效学研究药物对机体的作用规律。揭示药物与生物靶点相互作用的本质。两者协同推动现代药物研发进程，形成多学科交叉融合的前沿研究领域。

药物化学的基本概念学科定义研究和应用化学原理发现、设计、合成药物的学科研究核心药物分子结构与生物活性的关系学科基础建立在化学和生物学基础上的交叉学科应用范围涉及医学和药学等多个领域的综合性学科

药物化学的研究方法分子建模计算机辅助药物设计合成化学有机合成方法学化学信息学大数据与人工智能应用药理学评价活性筛选与验证

药效学基本概念基本定义研究药物对生物体的作用及作用机制的科学。揭示药物发挥效应的基本规律。研究内容药物与靶点相互作用的分子机制。包括受体结合、信号转导和生理响应。剂量-效应关系药物作用的定量描述。建立数学模型解释药物浓度与生物效应的关系。药物选择性药效与不良反应的关系。理想药物应对目标靶点具有高度选择性。

药效学基本原理药物靶点理论受体、酶、离子通道、转运体等构成药物作用的分子基础配体-靶点相互作用亲和力与效能决定药物与靶点结合的强度和生物学后果分子机制信号转导与调控构成药物作用的细胞内机制药效学参数EC50、IC50、Emax等参数量化描述药物活性

分子结构与药效关系立体构型影响药物分子的立体构型决定与靶点结合的精确度。手性中心的构型可显著改变活性。功能团作用取代基和功能团对药效起调节作用。羟基、氨基、卤素等可改变药物的理化性质和活性。化学键影响化学键和键长对药效有关键影响。键长和键角决定分子的三维构象和靶点匹配度。

定量构效关系QSAR模型数学描述结构-活性关系分子描述符物理化学参数与结构特征2统计分析多变量统计分析方法活性预测预测与优化药物活性的实用工具

计算机辅助药物设计分子对接预测药物-靶点结合模式药效团建模关键作用基团的识别虚拟筛选大规模化合物库的高效筛选人工智能应用机器学习加速药物设计

药物合成策略化学合成路线设计根据目标分子结构，设计高效、经济、环保的合成路线生物合成利用微生物或细胞工厂合成复杂药物分子半合成从天然产物出发进行结构修饰，兼顾效率与多样性组合化学快速构建多样性分子库，为高通量筛选提供候选物

先导化合物的发现天然产物筛选从植物、微生物、海洋生物中发现活性分子高通量筛选自动化平台同时测试数万个化合物的活性基于片段的设计从小分子片段出发构建高亲和力药物基于靶点的设计根据靶点三维结构理性设计互补配体

药物分子优化提高靶点亲和力通过结构修饰增强药物与靶点的结合强度。优化氢键、疏水相互作用和离子键。改善药代动力学调整分子结构影响吸收、分布、代谢和排泄特性。平衡脂溶性和水溶性。降低毒性识别并修饰毒性基团，减少脱靶作用。避免形成有害代谢产物。多参数优化平衡多种性质的同时优化是药物设计的难点。需要设计策略和经验判断。

药物受体理论受体分类G蛋白偶联受体、离子通道受体、酶联受体和核受体等分子相互作用配体-受体结合依赖于形状互补和多种非共价作用力药物类型激动剂激活受体功能，拮抗剂阻断受体活性，变构调节剂改变受体构象信号转导受体活化后通过第二信使系统和蛋白激酶级联放大信号

酶抑制剂设计竞争性抑制竞争性抑制剂与底物竞争同一结合位点。通常模拟底物结构特征但有更高亲和力。非竞争性抑制非竞争性抑制剂结合于酶的变构位点。改变酶的构象，影响催化活性。不可逆抑制不可逆抑制剂与酶形成共价键。永久失活酶分子，效应持久但选择性要求高。

离子通道调节剂通道结构与功能离子通道是跨膜蛋白复合物，控制特定离子的跨膜流动。分为电压门控型、配体门控型和机械门控型。门控机制通道开放与关闭由电压变化、配体结合或机械力引起的构象变化调控。药物可影响这些门控过程。调节剂设计通道阻断剂堵塞通道孔道，激活剂则促进通道开放。结构特异性决定药物选择性。临床应用钠通道阻断剂用于抗心律失常和镇痛；钙通道阻断剂治疗高血压；钾通道调节剂用于糖尿病。

转运体靶向药物转运体分类ATP结合盒转运体、溶质载体家族、神经递质转运体等转运机制底物识别依赖转运体特异性结合位点，转运过程伴随构象变化抑制剂设计针对特定转运体结构开发高亲和力竞争性或非竞争性抑制剂靶向递送利用转运体特异性增强药物在靶组织的摄取和蓄积

药效学评价方法评价层次主要方法优势局限性体外实验受体结合实验、酶活性测定、细胞功能实验高通量、精确控制条件难以反映复杂生理环境体内模型动物疾病模型、药效学指标测量可评价整体药效种属差异、伦理限制生物标记物分子靶点占用率、信号通路活化