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去甲基斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒：制备、特性及应用前景探究

一、引言

1.1研究背景

肝癌作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，肝癌新发病例数达90.6万，死亡病例数为83万，分别位居全球癌症发病和死亡的第6位和第3位。在中国，肝癌的形势更为严峻，新发病例和死亡病例分别约占全球的45.3%和47.1%，严重影响着患者的生命健康和生活质量。

去甲基斑蝥素（Norcantharidin，NCTD）作为一种从斑蝥素衍生而来的化合物，在肝癌等疾病的治疗中展现出独特的优势，具有显著的抗肿瘤活性，能够通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长和增殖。研究表明，NCTD可以诱导肿瘤细胞凋亡，改变肿瘤细胞的某些基因表达，从而发挥其抗肿瘤作用。如对人原发性肝癌（BEL-7402和SMMG-7721）、食道磷癌（CaEs-17）、人原发性胆囊癌（GBC-SD）等细胞株及腹水型实体型肝癌的小鼠等均有较强的抗癌活性。同时，NCTD还能提高患者的免疫力，对晚期的肺癌和肝癌能够控制病情进展，有可能延长患者的生存期，部分患者给予这个药物使用可以有效的控制疼痛症状，能够提高患者的生活质量。

然而，NCTD在临床应用中也面临着诸多挑战。其毒性问题较为突出，尤其是泌尿系统毒性较大，这对其临床最大用药剂量形成了严格限制，极大地制约了其治疗效果的充分发挥。从药代动力学角度来看，NCTD存在半衰期短的问题，仅为数小时，血药浓度迅速衰减，使得肿瘤病灶区血药浓度很快便不能达到理想的有效治疗浓度，难以维持持久的治疗作用。

为了克服NCTD的这些局限性，提高其治疗效果和安全性，寻找一种理想的药物载体成为了研究的关键。低分子量壳聚糖纳米粒作为一种新型的药物载体，因其具有良好的生物相容性、可生物降解性、低毒性以及独特的纳米尺寸效应等优势，在药物传递领域展现出巨大的潜力，为解决NCTD的应用难题提供了新的思路和方向。

1.2去甲基斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒研究现状

目前，关于去甲基斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒的研究已经取得了一定的进展。在制备工艺方面，研究者们采用了多种方法，如离子凝胶法、乳化交联法等。其中，离子凝胶法是较为常用的一种方法，通过低分子量壳聚糖与三聚磷酸钠等带负电荷的交联剂之间的静电相互作用，形成纳米粒结构。张玮、龚金红等人运用正交设计及多元回归分析多指标综合优化其低相对分子质量壳聚糖纳米粒制备工艺，采用离子诱导法制备去甲基斑蝥素低相对分子质量壳聚糖纳米粒，以粒径、包封率为评价指标，以低相对分子质量壳聚糖、三聚磷酸钠浓度和温度为3个因素，选用L9(34)正交实验设计结合多元回归筛选纳米粒的制备工艺，所得纳米粒粒径为(131±6)nm，包封率45.12％，载药量7.3％，优化处方工艺具有粒径小、包封率高特性。

在特性研究方面，对纳米粒的粒径、电位、包封率、载药量等进行了深入探究。研究发现，纳米粒的粒径大小和分布对其体内外行为有着重要影响，较小的粒径有利于提高纳米粒的稳定性和细胞摄取效率。电位则影响着纳米粒的表面电荷性质，进而影响其与生物膜的相互作用。包封率和载药量的高低直接关系到纳米粒中去甲基斑蝥素的含量，对治疗效果起着关键作用。朱虹以低分子质量壳聚糖为载体材料，采用离子凝胶法制备了粒径在200nm以下的NCTD壳聚糖纳米粒，并用体外扩散池法考察了NCTD原料药及NCTD-CS-NPs在不同肠段的透过性以及不同吸收促进剂对NCTD肠道吸收的影响，结果表明与NCTD原料药比较，NCTD-CS-NPs透过4种肠段的表观渗透系数均明显增加，说明该纳米粒能有效促进NCTD的肠道吸收。

体内外实验也取得了一些成果。体外实验表明，去甲基斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒能够有效地将药物递送至肿瘤细胞，增强药物对肿瘤细胞的抑制作用。体内实验则进一步验证了纳米粒在动物模型中的治疗效果，显示出其能够提高药物的生物利用度，延长药物在体内的循环时间，降低药物的毒性。

然而，当前的研究仍存在一些不足和空白。在制备工艺上，虽然已经有多种方法，但如何进一步简化工艺、提高制备效率和重复性，仍然是需要解决的问题。在纳米粒的稳定性方面，尤其是在复杂的生理环境中的稳定性，还需要深入研究。此外，对于纳米粒在体内的作用机制和代谢过程，目前的了解还不够全面，需要更多的研究来深入探索。

1.3研究目的与意义

本研究旨在制备并优化去甲基斑蝥素低分子量壳聚糖纳米粒，深入探究其特性以及在体内外的行为，具体目的如下：通过对制备工艺的优化，如对低分子量壳聚糖浓度、交联剂种类和用量、反应温