硝基油酸：高糖诱导人腹膜间皮细胞上皮 - 间充质转化的潜在抑制剂探究.docxVIP

硝基油酸：高糖诱导人腹膜间皮细胞上皮-间充质转化的潜在抑制剂探究

一、引言

1.1研究背景

腹膜透析作为终末期肾脏病替代治疗的重要手段之一，具有操作简便、血流动力学稳定、能较好保护残肾功能等优点，已得到患者的广泛接受。然而，随着腹膜透析的长期应用，一些远期并发症逐渐凸显，其中腹膜超滤失败、腹膜纤维化等问题严重影响了腹膜透析的效能和患者的生存质量，成为限制腹膜透析广泛应用的关键因素。

长期腹膜透析患者的腹膜持续暴露于酸性、高渗、高糖的非生理性透析液中，这对腹膜间皮细胞（PeritonealMesothelialCells，PMCs）造成了显著的不良影响。研究表明，高糖是导致PMCs损害的主要原因之一。高糖环境可使PMCs发生显著的形态学改变，如细胞表面微绒毛消失、细胞增大甚至细胞剥脱、间皮细胞下基质增多，一些病人还会出现基底膜增厚及间质中微血管壁增厚等糖尿病样病变，最终代之以大量纤维组织，形成无细胞区，导致腹膜纤维化。

上皮-间充质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）是指上皮细胞在各种诱发因素作用下向间质细胞表型转化，通常转变为成纤维细胞或肌成纤维细胞的过程。在腹膜纤维化进程中，EMT发挥着关键作用。参与腹膜纤维化的肌成纤维细胞可来自激活的固有成纤维细胞及间皮细胞分化，其中EMT来源的肌成纤维细胞可能是参与纤维化的主要细胞。损伤、炎症、高糖等多种因素可刺激EMT的发生，在高糖刺激下，PMCs发生EMT，失去上皮细胞的极性及其标志物，细胞骨架重新调整变为纤维细胞样长梭形，并表达间质细胞标志物，分泌大量细胞外基质，促进腹膜纤维化的发展。

1.2研究目的与意义

本研究旨在探究硝基油酸对高糖诱导的人腹膜间皮细胞上皮-间充质转化的抑制作用及其潜在机制。通过深入研究，有望揭示硝基油酸在腹膜纤维化防治中的新作用靶点和分子机制，为开发新型的腹膜透析相关并发症的治疗策略提供理论依据。

对于腹膜透析患者而言，腹膜纤维化是导致腹膜透析失败的主要原因之一，严重影响患者的生存质量和预后。目前，临床上缺乏有效的防治腹膜纤维化的方法。本研究若能证实硝基油酸对高糖诱导的人腹膜间皮细胞上皮-间充质转化具有抑制作用，将为腹膜透析患者腹膜纤维化的防治提供新的思路和潜在的治疗药物，有助于延长患者腹膜可利用时间，提高腹膜透析效能，改善患者的预后，具有重要的临床意义和应用前景。

二、相关理论基础

2.1人腹膜间皮细胞

人腹膜间皮细胞是覆盖在腹膜表面的单层扁平上皮细胞，来源于中胚层，是腹膜的主要细胞成分。在生理状态下，这些细胞呈扁平或盘状，大小相似且呈多边形，彼此紧密嵌合在一起，形成光滑连续的表面，对腹膜起到保护和支持作用。细胞表面存在一层厚厚的微绒毛，微绒毛不仅增加了细胞的表面积，有利于物质交换，还带有负电荷，形成一道电荷屏障，对溶质转运具有选择性屏障作用，同时能够防止带负电荷的细菌黏附，在维持腹膜局部防御功能方面发挥重要作用。

人腹膜间皮细胞具有多种重要的生理功能。它具备旺盛的分泌功能，其胞浆中粗面内质网、高尔基体、线粒体十分发达，为分泌活动提供充足的物质和能量支持。体外培养研究发现，腹膜间皮细胞可分泌多种蛋白多糖、透明质酸及脂质，这些物质在体内发挥润滑作用，减少器官之间以及器官与腹膜之间的摩擦，保证器官正常活动。此外，间皮细胞还能分泌活化和抑制炎症的重要介质，当与白细胞介素-1（IL-1）、细菌脂多糖等炎症刺激物一起培养时，可使细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达增加，促进巨噬细胞的局部吞噬作用，且体外培养的间皮细胞本身也具备吞噬细菌的能力，充分体现了其在腹膜局部防御中的关键作用。不仅如此，腹膜间皮细胞在调节细胞外基质代谢和维持腹膜结构稳定方面也至关重要，其可合成与腹膜纤维化关系密切的生长因子如转化生长因子-β1（TGF-β1）前体，并通过自分泌的方式调节自身细胞外基质如纤维连接蛋白的合成；在体内还能分泌大量的组织型血浆酶原激活因子（t-PA），产生纤维蛋白溶解作用，清除炎症时沉积在腹腔壁的纤维性渗出和纤维蛋白，维持腹膜内环境的稳定。

在腹膜透析过程中，人腹膜间皮细胞是透析液与机体组织进行物质交换的重要场所。透析液中的溶质和水分通过腹膜间皮细胞及其间隙，与腹膜毛细血管内的血液进行交换，从而实现清除体内代谢废物、多余水分以及维持电解质和酸碱平衡的目的。然而，长期暴露于非生理性的腹膜透析液中，如高糖、低pH值、高渗透压的透析液，会对腹膜间皮细胞造成损伤，导致细胞功能障碍、增殖异常，甚至细胞凋亡，进而引起腹膜结构和功能的改变，如腹膜纤维化、超滤功能下降等，这些变化严重影响了腹膜透析的效果和患者的长期生存质量。

2.2上皮-间充质转化