药物制剂稳定性研究.pptxVIP

药物制剂的稳定性;学习目标;药物制剂稳定性:;一、研究药物制剂稳定性的意义;二、药物制剂的稳定性研究范围

包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。

物理稳定性，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。;三、稳定性的化学动力学基础

在药物制剂稳定性考察中，一般用降解10%所需要的时间t0.9来衡量药物降解速度，并作为药物制剂预测稳定性、贮藏期的指标。;第二节制剂中药物的化学降解途径;一、水解;盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。

酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。;

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。

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;青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。

头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。;

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。;二、氧化;这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;芳胺类如磺胺嘧啶钠、吡唑酮类如氨基比林及安乃近、噻嗪类如盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的??响，以保证产品质量。;三、其他反应;

如：氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。

如：噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。;对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。

普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。

碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。

;第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法;许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。

pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。;药物

;2、广义酸碱催化

加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。

为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。

3、溶剂

对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。;4、离子强度

在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响。

5、表面活性剂

一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），阻止溶液中OH—进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加溶液的稳定性。

但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。

故须通过实验，正确选用表面活性剂。

6、处方基质或赋形剂;外界因素;1.温度：一般来说，温度升高，反应速度加快。

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT

2.光线：

酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪

避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存

3.氧（空气）：氧化作用

稳定措施：

a.通CO2或N2，以驱氧；或是采用真空包装减少与氧气接触的机会。