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吲哚并喹啉硼酸衍生物与天然产物DHDA的合成及二碘化钐介导环合反应研究

一、引言

1.1研究背景

在有机合成和药物研发的广阔领域中，吲哚并喹啉硼酸衍生物与天然产物DHDA占据着举足轻重的地位，它们的独特结构和多样性质吸引了科研人员的广泛关注，展现出了巨大的潜在应用价值。

有机硼酸化合物凭借其路易斯酸性，以及能够与具有顺式的1，2或1，3路易斯碱供体（如羟基或氨基）的糖或氨基酸形成可逆的五元环或六元环硼酸酯的特殊性质，在药物研究开发里有着重要的地位。已经上市的用于治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米便是有机硼酸化合物的典型代表，其作用机制是硼替佐米选择性结合于蛋白酶体的β5亚基活性位点，在该结合作用中硼酸部分起着关键作用，蛋白酶体的活性部位Thr1上羟基氧原子的一对电子对硼原子有一个空的p轨道亲核进攻形成共价结合物；Gly47和Thr1的N原子与硼酸基团上的两个羟基结合形成氢键，使硼替佐米与蛋白酶体形成的复合物更加稳定。另外，一个吡咯烷基乙酰氨基硼酸化合物Dutogliptin作为一种选择性的肽基酶IV（DPP4）抑制剂，被用于治疗II型糖尿病，目前已经进入三期临床。借助硼酸基团与糖的顺式邻二醇羟基结合形成五元或六元硼酸酯的特殊性质，有机硼酸化合物还被研究作为糖的识别传感器以及识别肿瘤细胞表面的特异性糖链，如sLex，已经取得了很大的进展。

吲哚并喹啉类化合物是一类结构新颖的生物碱，其结构特点是吲哚环与喹啉环稠合而成四环平面体系，其中quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，主要来源于西非的藤属植物Cryptolepissanguinolenta(Lindl.)Schltr。生物活性研究表明该类化合物具有多种生物活性，包括抗菌活性、抗真菌活性、抗原生动物活性、抗肿瘤活性、降血糖活性、抗炎活性、降血压活性、抗血栓形成活性以及扩张血管活性。大量研究小组围绕吲哚并喹啉类化合物的结构修饰和生理活性展开研究，不过这些修饰大多集中在四环母体上以及引入不同类型的含碳侧链。当将硼酸基团引入吲哚并喹啉类化合物形成吲哚并喹啉硼酸衍生物时，有望整合两者的优势，开拓出更多的应用可能性，如在抗肿瘤、抗病毒等药物研发领域展现独特的功效。

天然产物在药物研发历程中始终扮演着关键角色。在传统药物研发时代，天然产物是新药研发最重要的、也几乎是独有的源泉，当时超过80%的药物均是原始天然产物或者其类似物。即便到了人工合成小分子药物占主导地位的当下，以天然产物的母核结构为基础，进行改造或设计新型化合物依旧是新药研发的重要手段之一。在目前已经批准上市的小分子药物中，天然产物或其衍生物来源的药物仍占据相当比例。天然产物DHDA作为众多具有独特结构和生物活性的天然产物之一，蕴含着尚未被充分挖掘的药用价值，对其进行深入研究和开发，有可能为药物研发带来新的突破。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探索吲哚并喹啉硼酸衍生物与天然产物DHDA的合成方法，以及二碘化钐介导的环合反应规律。通过系统地研究不同反应条件对合成反应的影响，优化反应路径，提高目标产物的产率和纯度，为后续的应用研究奠定坚实的物质基础。

在理论层面，深入探究二碘化钐介导的环合反应机理，有助于丰富有机合成化学的理论体系，进一步理解金属有机试剂在复杂有机分子构建中的作用机制，为相关反应的理论研究提供新的思路和依据。在应用层面，成功开发高效的合成方法，将使得吲哚并喹啉硼酸衍生物与天然产物DHDA能够更便捷地获取，这对于推动它们在药物研发、材料科学等领域的实际应用具有重要意义。在药物研发中，这些化合物独特的结构和活性可能为新型药物的设计提供关键的先导化合物，有助于开发出更具疗效、更低毒副作用的创新药物；在材料科学领域，它们的特殊性质或许能为新型功能材料的制备开辟新的途径。

1.3研究现状与发展趋势

目前，关于吲哚并喹啉硼酸衍生物的合成，已经有一些研究报道了不同的方法。通过传统的金属试剂合成是较为常见的手段之一，利用金属试剂的活泼性与相应的卤代物或其他底物反应，从而引入硼酸基团，但该方法往往存在反应条件较为苛刻、金属试剂不易保存和操作等问题。双硼化合物的交叉偶联反应也是一种合成策略，能够在特定条件下实现硼酸基团的引入和分子的构建，然而，此反应可能会面临选择性不高、副反应较多的困扰。与频哪醇硼烷的交叉偶联反应在一定程度上可以改善反应条件和选择性，但对反应催化剂和反应体系的要求较为严格。芳基C-H键的硼基化反应则为吲哚并喹啉硼酸衍生物的合成提供了一种新颖的思路，不过目前该方法的反应效率和底物普适性还有待进一步提高。

对于天然产物DHDA的合成，已有的研究主要集中在从天然资源中提取以及通过全合成或半合成的方法制备