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N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺合成工艺与优化研究

一、引言

1.1研究背景与意义

消化性溃疡作为人类的常见病，主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，其形成与胃酸、胃蛋白酶的消化作用密切相关，总发病率约占人口的10%左右。目前，对于消化性溃疡的药物治疗主要分为两大类：一类是抗酸剂，主要成分如碳酸氢钠、氢氧化铝等；另一类是胃酸分泌抑制剂，其中H?受体拮抗剂如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等尤为重要，胃酸分泌抑制剂的作用是碱性药物的数十倍。在这些H?受体拮抗剂中，雷尼替丁作用比西咪替丁强5-8倍，且作用时间更持久，价格相对较低，这使得其市场需求量不断攀升。

N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺（俗称侧三）作为合成雷尼替丁的关键中间体，在雷尼替丁的合成过程中起着不可或缺的作用。其质量和合成效率直接影响着雷尼替丁的生产质量和成本。随着雷尼替丁市场需求的持续增长，对侧三的需求量也逐年递增。然而，现有的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺合成工艺存在诸多不足，如反应步骤繁琐、使用大量有机溶剂导致环境污染和成本增加、反应条件苛刻难以控制以及收率较低等问题。因此，开发一种更高效、环保、成本低廉且易于工业化生产的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺合成工艺具有重要的现实意义，不仅有助于提高雷尼替丁的生产效率和质量，降低生产成本，还能减少对环境的负面影响，满足日益增长的市场需求。

1.2国内外研究现状

国内外对于N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的合成研究已取得了一定进展，但仍存在改进空间。目前主要的合成工艺路线有以下几种：

工艺一：缩合-甲基化-氨化的工艺路线。南通制药总厂的马峰等采用此路线，在反应中使用KF/Al?O?作为催化剂，对缩合、甲基化两步工艺进行研究，通过考察催化剂用量、使用温度、重复使用次数等工艺条件，使两步总收率达到57.2%。此工艺反应条件温和，催化剂活性高且选择性强，后处理简单，无机载体催化剂可再生并重复使用，显著降低了原料成本，在工业生产中具有良好的推广价值。淮阴师范学院化学系的贾正桂也对该工艺的缩合、甲基化两步进行研究，考察了溶剂、甲基化试剂、投料比、反应温度、反应时间等因素对反应的影响，得出缩合反应的反应物投料比：n(KOH)/n(CH?NO?)为2.2，n(CS?)/n(CH?NO?)为1.4；温度为35℃，反应时间3h时，此步收率可达84.5%；甲基化反应以Me?SO?为甲基化试剂，常温反应3h，产品用丙酮重结晶后，两步收率为64%。

工艺二：印度的A.RAKEEB等人利用相转移催化剂的合成路线。在相转移催化剂存在下，CH?NH?和CS?在KOH的水溶液中发生缩合反应，然后进行甲基化反应，两步收率为90%，甲基化产物在沸石催化下回流48h，此步收率可达50%。然而，该工艺存在反应时间长、能耗高以及催化剂成本较高等问题。

工艺三：利用氟化钾催化剂的合成路线，但相关报道相对较少，其具体工艺细节和优缺点还需进一步深入探究。

其他研究：中国科学院成都有机所的周惠等采用缩合-甲基化-氨化的工艺路线，氨化时采用非质子性极性溶剂，三步总收率为36%。日本的OtakoY等在氨化时以MeCN作溶剂，使此步收率达到89%。印度的DsmukhA等人在相转移催化剂BnB作用下得到CH?N=C(SK)?，与(CH?)?SO?进行甲基化反应，然后与(CH?)?NO在Lewis酸或沸石存在下反应得到侧三，收率为45%。西班牙的LopezM等人将MeCH=N-C(S)SCH?与NaCH?NO?在DMSO溶液中反应得到(CH?NH)C(S)=C(NO?)CH?，然后再与(CH?)?SO?反应得到侧三。

综上所述，现有的合成工艺各有优劣，大多数工艺存在使用大量有机溶剂、反应步骤复杂、收率不高等问题，因此，开发更加绿色、高效的合成工艺仍是当前研究的重点方向。

1.3研究目标与内容

本研究旨在开发一种更为高效、环保的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺合成工艺，以克服现有工艺的不足。具体研究内容如下：

探索新的原料组合：尝试使用不同的起始原料或对现有原料进行优化组合，以寻找更经济、环保且反应活性高的原料体系，降低生产成本，减少对环境的影响。

优化反应条件：系统地研究反应温度、反应时间、反应物投料比、催化剂种类及用量等因素对反应收率和产品纯度的影响，通过单因素实验和正交实验等方法，确定最佳的反应条件，提高反应效率和产品质量。

产品表征：采用先进的分析测试手段，如核磁共振（