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胃癌全程管理的进展从围手术期到精准治疗的新格局完整版

一、流行病学与临床挑战

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在发病率和死亡率方面均居前列。根据全球肿瘤流行病学的最新统计，东亚地区如中国、日本和蒙古的胃癌发病率最高，东欧也处于高发区，而在北美、西欧以及非洲部分地区则相对较低。然而，在一些低危国家中，年轻人群（小于50岁）的胃癌发病率却呈上升趋势，这提示胃癌的流行病学格局正在发生微妙变化。幽门螺杆菌感染是胃癌最明确的危险因素，但遗传易感性、饮酒、吸烟及不良饮食结构同样在其中发挥重要作用。令人遗憾的是，由于胃癌早期缺乏特异症状，加之常规筛查率不足，绝大多数患者在确诊时已处于进展期或转移期，从而导致预后普遍较差。在传统化疗主导的时代，转移性胃癌患者的中位总生存期通常仅约12个月。胃癌的显著生物学异质性——包括肿瘤内的细胞差异及不同患者间的差异——进一步加大了精准治疗的挑战，单纯依赖组织学分型早已不足以有效指导个体化诊疗。因此，近年来的研究重点逐渐转向分子分型与靶向治疗，试图通过更细致的生物标志物检测来推动临床决策。

二、局部可切除胃癌的围手术期与辅助治疗

对于局部可切除的胃癌，根治性手术依然是最重要的治疗方式，但单纯手术远不能满足改善长期生存的需求。围手术期化疗的出现改变了这一局面。英国MAGIC研究首次确立了ECF方案（表柔比星、顺铂及氟尿嘧啶）的价值，结果显示该方案能显著提高患者的无进展生存和总生存率。随后，德国FLOT4研究进一步推动了方案的升级，FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）的应用使患者的中位总生存期由35个月延长至50个月，成为西方国家的标准。亚洲国家的数据则呈现不同特征，中国的RESOLVE研究显示SOX方案（替吉奥加奥沙利铂）的围手术期治疗能够显著提高三年无病生存率，特别适用于中国患者人群，而日本学者更倾向于术后辅助方案的研究。这些结果共同奠定了“根据人群差异制定个体化围手术期治疗”的基础。

在手术后辅助治疗方面，大规模Ⅲ期临床试验提供了坚实的证据支持。在东亚人群中，D2切除术后联合化疗的获益已被反复证实。CLASSIC研究显示，采用卡培他滨联合奥沙利铂的CAPOX方案能显著提高患者五年无病生存率和总生存率。ACTS-GC研究则证明了口服氟尿嘧啶类药物S-1单药治疗在Ⅱ期和Ⅲ期患者中同样带来长期获益。进一步的JACCROGC-07研究发现，在Ⅲ期患者中，联合多西他赛与S-1的方案能显著降低复发风险。总体而言，Ⅱ期患者或身体状况较差者多推荐S-1单药，而Ⅲ期患者更适合联合方案。值得注意的是，分子分型同样影响辅助治疗的选择。对于MSI-H或dMMR亚型的患者，最新荟萃分析发现其术后单纯手术可能较化疗预后更佳，因此在这类患者中辅助化疗已不再被普遍推荐。

三、晚期转移性胃癌的系统治疗与免疫进展

在放化疗和新辅助免疫治疗方面，研究进展同样值得关注。早期的INT-0116试验提示放化疗在手术后可改善总生存，但该研究中大多数患者未接受标准的D2淋巴结清扫，因此其结论在东亚受到一定限制。后续来自韩国的ARTIST和ARTISTII试验显示，在标准D2切除基础上，放疗并未进一步改善生存，因而目前并不推荐常规应用。与此同时，免疫检查点抑制剂在新辅助和辅助环境中的探索正如火如荼。例如，DANTE研究发现FLOT联合阿替利珠单抗能够带来更显著的病理缓解，而KEYNOTE-585等大型Ⅲ期研究也正在评估PD-1/PD-L1抑制剂与围手术期化疗的联合价值。如果这些研究结果积极，未来免疫治疗有望提前进入局部可切除胃癌的管理阶段。

进入不可切除或转移性胃癌阶段，化疗仍然是治疗的基础。一线标准方案通常为氟嘧啶类联合铂类，其中奥沙利铂耐受性优于顺铂。后线治疗则以紫杉类、伊立替康等为主，而在三线治疗中，TAS-102的出现为部分患者带来了额外生存获益。然而，真正改变转移性胃癌治疗格局的，是近年来免疫治疗的快速进展。CheckMate-649研究奠定了纳武利尤单抗联合化疗在一线治疗中的地位，尤其在PD-L1CPS≥5的患者中带来了显著生存优势。ORIENT-16研究则在中国证实了信迪利单抗联合CAPOX的有效性，中位总生存期延长至18.4个月。替雷利珠单抗的RATIONALE-305研究也呈现积极结果。这些数据促使多国指南将免疫治疗纳入转移性胃癌的一线推荐。在三线治疗中，ATTRACTION-2研究证实了纳武利尤单抗在亚洲人群中的显著获益，进一步丰富了后线治疗选择。

四、分子标志物与新靶点的探索

分子标志物的应用是近年来的核心进展。MSI-H或dMMR状态的患者对免疫治疗尤为敏感，新辅助研究甚至报道病理完全缓解率超过五成。HER2阳性患者则从抗HER2靶向药与免疫药物联合中获益显著。KEYNOTE-811研究表明，帕博利珠单抗联