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药理毒理学基本原理药理学与毒理学是研究药物与机体相互作用的重要学科。药物具有双重性，既有治疗作用，也有潜在毒性。药物安全性评价是确保用药安全的关键环节。本课程将系统介绍两个学科的基本原理。汇报人：墨卷生香

课程概述总学时78学时学分4学分先修课程人体解剖生理学适用专业药事管理、制药工程、生物工程、预防医学

药理学与毒理学的关系药理学研究药物与机体相互作用的科学毒理学研究药物对机体有害作用的科学相辅相成两者相互补充，共同促进药物安全研究

药理学的研究内容药物效应动力学研究药物对机体的作用机制和效应药物代谢动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程药物毒理学研究药物的毒性作用及其机制

药物效应动力学受体下游信号通路信号传导引发细胞生理反应剂量-效应关系药物剂量与生物效应的定量关系药物-受体相互作用药物与特定靶点的结合过程

药物代谢动力学吸收药物进入血液循环分布药物在各组织间的转运代谢药物结构转化排泄药物及代谢物的清除

药物毒理学基本概念药物的两重性药物既有治疗作用，也有潜在毒性。药效与毒性往往只有剂量差别。治疗指数与安全窗治疗指数=毒性剂量/有效剂量。数值越大，药物越安全。急性与慢性毒性毒性作用的可逆性不可逆性损伤风险

毒理学的研究方法毒理学是实验性科学，结合体内（invivo）与体外（invitro）实验方法。选择合适的动物模型和评价参数至关重要。

毒理学原理毒物进入途径口服、注射、吸入、皮肤接触毒性作用机制受体介导、酶抑制、氧化损伤剂量-反应关系毒性强度与剂量的定量关系个体差异性遗传、年龄、性别、健康状况

毒性作用的靶器官肝脏毒性最常见的药物毒性靶器官肾脏毒性药物排泄主要器官2神经毒性中枢及周围神经系统损伤心血管毒性心律失常与血管损伤呼吸系统毒性肺损伤与功能障碍

药物不良反应分类剂量相关性不良反应与药物药理作用相关，可预测，常见降压药引起低血压镇静药引起嗜睡非剂量相关性不良反应与个体特异性相关，不可预测，罕见药物过敏反应特异质反应长期用药与延迟性反应用药时间相关，可能在停药后出现药物依赖性致癌作用

药物不良反应的机制药理学效应过度正常药理作用的量化延伸，如降糖药引起低血糖毒性代谢产物药物代谢产生有毒中间体，如乙酰氨基酚过量产生肝毒性代谢物免疫学反应药物或其代谢物作为抗原引发免疫反应，如青霉素过敏4特异体质反应基因多态性导致药物代谢异常，引发不良反应

药物毒性评价方法急性毒性试验单次给药后的短期毒性观察长期毒性试验重复给药后的慢性毒性评估特殊毒性试验生殖、致畸、致癌、遗传毒性生物标志物评估毒性早期预警指标检测

急性毒性试验

长期毒性试验1亚急性毒性连续给药14-28天观察靶器官早期毒性2亚慢性毒性连续给药90天评估中期累积毒性3慢性毒性连续给药6-12个月观察长期安全性

特殊毒性试验生殖与致畸毒性评估药物对生殖功能及胚胎发育的影响。包括多代生殖及胚胎发育异常评价。致癌性试验评估药物长期给药后诱发肿瘤的可能性。通常需要大鼠两年给药实验。遗传毒性评估药物对基因和染色体的损伤。包括Ames试验和微核试验等方法。

毒代动力学吸收特异性不同给药途径的毒性差异首过效应与毒性关系组织分布特异性血脑屏障对神经毒性的影响组织蓄积与长期毒性代谢活化与解毒肝药酶介导的毒性转化解毒途径的饱和与毒性增强排泄与毒性持续肾功能与毒性清除关系肝肾功能不全与毒性加剧

药物相互作用的毒理学基础76%药动学相互作用药物间相互影响ADME过程的比例24%药效学相互作用药物在作用机制层面的相互影响比例5倍毒性风险增加多药联用可能导致的毒性风险倍数

药物代谢与毒性关系代谢相主要酶系代谢类型毒性关系Ⅰ相CYP450氧化、还原、水解可产生活性毒性代谢物Ⅱ相转移酶结合反应主要产生易排泄产物

特殊人群的用药安全性儿童用药安全代谢酶系统发育不完全，药物清除能力较弱。需调整剂量，避免特定药物。老年人用药考量肝肾功能下降，药物半衰期延长。多病共存增加不良反应风险。孕妇用药风险药物通过胎盘影响胎儿发育。需严格权衡利弊，避免致畸药物。肝肾功能不全患者药物清除能力下降，易累积中毒。需根据功能状态调整剂量。

肝毒性机制与评价肝毒性主要机制直接细胞毒性损伤代谢活化产生毒性中间体免疫介导的肝损伤胆汁淤积性损伤线粒体功能障碍肝毒性评价指标ALT、AST酶水平升高提示肝细胞损伤。ALP、GGT升高提示胆汁淤积。总胆红素升高是肝功能损害的综合表现。

肾毒性机制与评价肾小管细胞直接毒性药物或其代谢物直接损伤肾小管上皮细胞，导致急性肾小管坏死。血流动力学改变药物导致肾小球血流减少，引起肾小球滤过率下降。肾间质炎症免疫介导的肾间质炎症反应，常见于抗生素类药物。结晶沉积药物在肾小管内形成结晶，阻塞肾小管导致肾功能损害。

神经毒性神经毒性涉及中枢和周围神经系统。主要表现为神经递质平衡紊乱，轴突变性和髓鞘