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物质经皮转运唯象理论：从原理到应用的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医学和生物技术飞速发展的当下，生物制剂的临床应用愈发广泛，从早期的重组DNA、单克隆抗体，逐渐拓展到多肽、蛋白质、糖类、寡核苷酸以及基于基因的化合物等。然而，生物制剂在给药方式上面临诸多挑战。口服给药时，药物会遭受肝脏“首过效应”的影响，同时胃肠道中的各种酶也会对其进行破坏和降解，极大地降低了药物的有效性；注射给药虽然能够避免胃肠道的影响，但难以维持药物在体内血药浓度的稳定，容易导致药物浓度波动过大，影响治疗效果。

经皮给药作为一种非侵入性的给药方式，为生物制剂的应用开辟了新的途径。经皮给药是将药物贴敷在皮肤外表面，药物通过被动扩散或借助物理、化学等增强扩散的方法，渗入皮肤并进入皮下毛细血管，从而发挥治疗作用。这种给药方式具有诸多优势，例如可以避免肝脏的“首过效应”和胃肠道的消化作用，减少血药浓度的波动，降低药物的毒副作用；同时，经皮给药还具有给药次数少、使用方便、患者依从性高等特点，尤其适合慢性病患者和需要长期用药的人群。比如，对于糖尿病患者而言，传统的口服降糖药可能会对胃肠道造成刺激，而注射胰岛素又较为繁琐，经皮给药的降糖制剂则有望提供一种更为便捷、舒适的治疗方式。

然而，皮肤作为人体最大的器官，其角质层具有致密、疏水的屏障特性，这使得大多数药物难以顺利渗入皮下。为了克服这一障碍，人们采用了多种物理和化学辅助方法，如离子导入、电穿孔导入、超声导入、电磁导入、光压波导入以及使用化学促渗剂等。在这些经皮转运系统中，物质的转运遵循一定的物理规律，深入理解这些规律对于优化经皮给药系统、提高药物的渗透效率至关重要。

唯象理论在解释物质经皮转运现象方面具有关键作用。唯象理论是一种基于实验现象进行归纳和总结的理论，它不深入探究现象背后的微观机制，而是从宏观角度对实验现象进行概括，找出其中的规律和联系。在物质经皮转运研究中，唯象理论可以帮助我们建立物质扩散流与推动力之间的关系，为经皮渗透通量的定量化分析提供坚实的理论基础。通过唯象理论，我们能够将复杂的经皮转运过程简化为一些可描述、可分析的物理量之间的关系，从而更好地理解药物在皮肤中的渗透行为，为经皮给药制剂的设计和开发提供科学指导。例如，通过唯象理论确定的唯象系数，可以反映出不同因素对药物经皮渗透的影响程度，帮助我们优化药物配方和给药条件，提高药物的经皮渗透效率，进而提升生物制剂的临床疗效。

1.2研究现状

目前，物质经皮转运的研究已经取得了丰硕的成果。在实验研究方面，体外透皮试验是常用的研究方法，其中Franz扩散池法是主流测定方法。通过使用离体皮肤（动物、人或人造皮肤），可以动态测量给药一定时间内透过皮肤的药量和透过速率，直观地评价药物的皮肤透过量，反映药物在皮肤中的分布情况。不同的皮肤模型被应用于渗透性研究，如动物皮肤中，1-3月的巴马小香猪腹部皮肤与人类皮肤相似度高，常用于仿制药与参比制剂透皮吸收对比研究；大鼠皮肤或裸鼠皮肤与动物药动学、药效学相关性更高，适用于创新药经皮吸收特征探索研究；裸鼠皮肤个体内和个体间的变异小、渗透性大、灵敏度高，常用于制剂处方筛选。此外，皮肤类似物、人工膜、人工皮肤等也被用于渗透性研究，它们各有优缺点，为研究提供了更多选择。

在理论研究方面，针对不同的经皮转运方式，已经建立了多种理论模型。物质被动扩散的经皮渗透通量可以用费克原理描述，它基于浓度梯度是物质扩散的驱动力这一假设，认为物质从高浓度区域向低浓度区域扩散，扩散通量与浓度梯度成正比。离子导入的经皮渗透通量可以用Nernst-Planck模型描述，该模型考虑了电场力和浓度梯度对离子扩散的影响。电穿孔的经皮渗透通量用弯曲模型和直线模型描述，它们分别从不同角度解释了电穿孔过程中物质通过皮肤的途径和机制。

唯象理论在物质经皮转运研究中也有一定的应用。有研究假设扩散池系统恒温、无化学反应，溶液为非粘性流体、双组份且局域平衡，根据Gibbs方程建立了扩散池系统的耗散函数，导出了质量流与质量力、体积流与体积力的关系。实验结果表明，扩散池系统中不但存在物质的经皮渗透，还存在溶液的体积缺失现象；通过实验数据确定唯象系数具有时变性，且当时间延迟时，质量力对质量流和体积力对体积流的影响减弱；同时推断溶液对流在皮肤表面产生的速度梯度可能产生体积流，从而得出扩散池药物经皮渗透系统是一个非线性时变系统。

然而，当前唯象理论在物质经皮转运研究中仍存在一些不足。现有的唯象理论模型大多是在特定条件下建立的，对复杂的实际情况考虑不够全面，例如皮肤的生理状态、药物与皮肤成分的相互作用等因素对唯象系数的影响研究还不够深入。此外，不同研究中唯象系数的确定方法和取值存在差异，缺乏统一的标准，这给研究