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有关物质包（括已知杂质）检查措施验证原则操作规程

1.目的

为保证检测工作的可靠性可重现性，在未知样品的检测前必须对检测措施进行

验证以证明所采用的检测措施适合于对应的检测规定。

2.范围

建立药物质量原则时、药物生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析

措施修订时均应进行有关物质检测的措施学日勺验证。

3.负责人

检测员、项目负责人、各级项目经理：规定系统、全面验证含量测定措施并记录

整顿验证数据。

4.程序

4.1验证内容：杂质检测措施的建立基于措施学研究，重要包括专属性试验、检

测限试验、溶液稳定性试验等内容，假如定量检测杂质则需进行线性、精密度、

稳定性、重现性及回收率等试验，从不一样的角度、层面验证分析措施的可行，

从而保证药物中的杂质可以有效地检测。

4.2杂质检测措施建立验证及可接受原则

1）专属性试验重要通过破坏性试验实现。

破坏性试验，也称为强制降解试验（stressingtest）,它是在人为设定的特殊

条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的

测定，验证检测措施H勺可行性，分析药物也许的降解途径降解机制。每项破坏

性试验一般包括如下内容：酸降解一般采用0.Imol/L-lmol/L盐酸或硫酸；碱

降解采用0.Imol/L-lmol/L日勺氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适日勺过氧化氢溶

液。以上三种试验，为了加紧反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓

度；高温试验一般温度高于加速试验温度的10℃,如50℃、60℃等，对于原料

药有时需考虑水溶液或混悬液口勺降解，或者考虑在不一样的pH值条件下的降

解；光照试验条件可采用4500LXo破坏性试验的详细条件，与详细药物亲密有

关，需结合详细药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量日勺降解，并对

也许的降解途径降解机制进行分析，保证试验日勺意义。

药物经强力破坏产生的降解产物一般采用色谱法测定，需结合药物也

许降解产物的理化性质，选择不一样的色谱措施(HPLC.GC.TLC)或检测器，有

时可采用不一样分离机理的色谱系统。下面以HPLC法分析降解产物为例，阐明

在进行破坏性试验时的关注点存在的问题：

在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。

虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般状况下：很

少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择

合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。

对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。

应采用有效的措施对降解产物进行检测，关注测定日勺回量，一般应到达90%

左右，证明检测措施的有效性。

对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，提议结合稳定性研究中加速

试验和长期试验日勺详细杂质数据，参照ICH对新原料药中杂质的规定(每日服用

最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴

定阈值为0.05%。),必要时进行定性分析，并作为己知杂质，根据安全性数

据，采用已知杂质对照，确定合理的程度，订入质量原则。不能采用已知杂质进

行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处H勺吸取系数，分析两者的

差异。若两者吸取系数相差较大时，提议采用响应因子校正后进行有效控制；假

如两者吸取系数相差较小，提议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控

制。

药物进行破坏性试验时一般降解为小分子物质，但也有发生聚合，形成聚合物,

如B—内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有也许产生聚合物，故应采用有效

措施进行检测。

在这方面应防止的重要问题是：（1）主药完全降解，无法对降解产物进

行有效检测；2（）由于选择的降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为

药物稳定；3（）不能先择合适测定措施，测定降解产物，使主成分降解后测定

的回量偏低；4（）未考虑破坏性试验时产生的聚合物；5（）选择的色谱流动

相不合适，在图谱中有干扰峰。

分离度与峰纯度分析