《药物设计与设计人生》.pptVIP

Addtheauthorandtheaccompanyingtitle《药物设计与设计人生》

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药物研发的进程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase

计算机辅助的药物设计

锁钥模型

第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国EliLilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子

药物设计流程建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析SoftwareIntroduction

TotalSolutions

MolecularModellingVisualisation

分子建模与可视化

ModellingVisualisationSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC（半经验量化）MM3_2000（分子力学）MOLCAD（图形显示）AdvancedComputation（构像分析）

SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroduction

MOLCADModellingVisualisation

AdvancedComputationAdvancedComputation内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModellingVisualisation

QSARADME

定量构效关系与药动学性质预测QSARwithCoMFA（比较场分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）QSAR

QSARADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型生物活性,ADME性质根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供信息为药物设计提供新思路QSARADME

CoMFA-Interpretation与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSARADME

PharmacophorePerception

药效团分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASP

WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperception

ChemicalInformatics

化学信息学

ChemicalInformaticsUNITY（数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）

BiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿线