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2-脱氧-L-核糖及3,4,5-三羟基哌啶的合成工艺与优化策略研究

一、引言

1.1研究背景与意义

脱氧核糖作为表达人类遗传信息的DNA的关键组成部分，同时也是某些微生物及辅酶的重要组分，其与碱基结合形成的核苷，在生物、医药等领域有着极为广泛的应用。尤其是在近年来，核苷类似物在抗癌领域的作用愈发受到关注，而天然和经修饰的核苷的L-对映体作为抗病毒试剂，在医药中的应用急剧增加。这是因为L-核苷不仅具有显著的抗病毒活性，且毒性相较于其对映体更低。此外，L-核苷无论是正常的L-RNA还是2-脱氧的L-DNA，都能够用于键合D-m-RNA片段，在抗敏感的低聚糖核苷疗法中展现出重要价值。

2-脱氧-L-核糖作为合成具有全新生物活性L-核苷类药物的核心中间体，在蛋白质与DNA相互作用的研究中发挥着关键作用，并且在重要的抗敏感药物，如对映体DNA（enantio-DNA）或内消旋DNA（meso-DNA）中，充当着基本构成单元。其与腺嘌呤等有机碱形成的核苷衍生物，在癌症、乙肝等疾病的治疗方面极具应用潜力。然而，2-脱氧-L-核糖在自然界中并不存在，只能通过人工合成的方法获得。因此，开发新的或者改进现有的2-脱氧-L-核糖的合成方法，成为了有机合成领域中极具挑战性的重要课题，对于推动医药领域的发展具有重要意义。

3,4,5-三羟基哌啶系列化合物是一类包含四个多羟基哌啶生物碱的小分子，其中部分化合物于1995年被Kusano等人从用于治疗多种疾病的民间药用植物泽兰（EupatoriumfortuneiTurz）中分离得到。研究表明，这些化合物是泽兰发挥主要功效的活性成分，具有β-葡萄糖苷酶抑制活性，其中某些化合物的抑制活性尤为显著。鉴于其在医药领域展现出的潜在应用价值，开发简洁且立体选择性高的3,4,5-三羟基哌啶的合成路线，对于深入研究其药理活性以及开发相关药物具有至关重要的意义。

综上所述，2-脱氧-L-核糖及3,4,5-三羟基哌啶在医药领域的重要性不言而喻，对它们的合成研究不仅有助于丰富有机合成化学的理论与方法，更为新型药物的研发奠定了坚实的物质基础，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。

1.2国内外研究现状

在2-脱氧-L-核糖的合成研究方面，国内外众多科研团队进行了大量的探索，发展出了多种合成方法。其中，五碳糖的还原脱氧合成法是研究较多的方法之一，例如利用L-核糖、L-阿拉伯糖等五碳糖，通过对其进行保护、还原等一系列反应，将2-C上的羟基脱去，进而合成2-脱氧-L-核糖。Alistair等以L-核糖为原料，先用乙酰基和苯甲酰基分别保护L-核糖的1-C上羟基和剩余C上羟基，再以苯砷醇为亲核试剂进攻1-C使乙酰氧基脱落，经柱色谱分离得到β-苯砷基核糖苷，然后用Giese法还原脱氧，水解后得到2-脱氧-L-核糖，收率近60%，若从其原料D-核糖计算，经过11步，总收率为27%。而以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-核糖时，由于L-阿拉伯糖比L-核糖廉价易得，受到了更多关注。Jung等通过Giese法还原脱去L-阿拉伯糖2-C上羟基来合成2-脱氧-L-核糖。在反应机理研究方面，Jung等发现制约L-阿拉伯糖1-C上溴化物脱氧产率提高的原因是产生的酰氧自由基在1-C和2-C间缓慢重排，致使1-C上脱氧副产物比例增大。当在Stork催化氢化条件下用NaBH3CN处理Bu3SnH与AIBN时，发现完全形成了1,2-酰氧产物，为提高2-C上脱氧产物的产率提供了新的思路。

六碳糖的降解脱氧合成法也有相关研究，如利用L-抗坏血酸、D-甘露糖等六碳糖，通过特定的反应使其降解并脱氧，从而得到2-脱氧-L-核糖。α,β-不饱和内酯的非对映选择性加成合成法，以及高立体选择性的小分子间缩合法和环氧化作用合成法等也在不断发展，但这些方法在反应条件、收率、选择性等方面仍存在一些问题需要进一步优化。

对于3,4,5-三羟基哌啶的合成，研究相对较少。已有研究以(2S,3S)-二羟基-内酯为起始原料，经一系列反应合成3,4,5-三羟基哌啶。如先进行内酯的亚甲基化，再将伯羟基通过甲磺酸酯化进行活化，接着对末端烯键进行环氧化，分离两种异构环氧化物后，进行甲磺酸酯的亲核取代并开环形成哌啶环，最后在HCl中进行氢解，以一定的总收率得到3,4,5-三羟基哌啶的盐酸盐。但