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补体系统的激活和调节

补体系统是固有免疫系统的核心组成部分，由30余种血浆蛋白和膜结合蛋白构成，通过级联酶促反应发挥免疫防御、免疫清除及免疫调节功能。其激活过程受严格调控，既需快速响应病原体入侵，又要避免过度活化导致的宿主组织损伤。补体激活主要通过经典途径、旁路途径和凝集素途径启动，各途径共享终末效应阶段；调节机制则通过体液可溶性因子与细胞膜表面分子协同作用，形成多层次调控网络。

一、补体系统的激活途径

1.经典途径：抗原-抗体复合物的识别启动

经典途径（classicalpathway）的激活通常由抗原-抗体复合物触发，是适应性免疫与固有免疫的关键连接点。激活起始于C1复合物（C1q、C1r、C1s）与抗体Fc段的结合：当IgM或IgG（主要为IgG1、IgG3）与抗原结合后，其Fc段构象改变暴露C1q结合位点，C1q通过6个球形头部与至少2个相邻Fc段结合，引发C1r的自身活化并激活C1s。活化的C1s依次裂解C4和C2，生成C4b2a（C3转化酶）。C3转化酶将C3切割为C3a（过敏毒素）和C3b（调理素），C3b与C4b2a结合形成C4b2a3b（C5转化酶），进而启动终末攻膜复合体（MAC）的组装。

2.旁路途径：病原体表面的自发激活

旁路途径（alternativepathway）无需抗体参与，依赖C3的自发水解（“C3tick-over”现象）实现持续低水平活化，是固有免疫的快速响应机制。生理状态下，血浆中C3可缓慢水解为C3(H?O)，后者与B因子结合形成C3(H?O)B复合物，被D因子切割为C3(H?O)Bb（液相C3转化酶），产生少量C3b。当C3b与病原体表面的糖蛋白、脂多糖等“非自我”结构结合时，避免被宿主调节蛋白降解，此时C3b与B因子结合形成C3bB复合物，D因子切割B因子生成C3bBb（膜结合C3转化酶），进一步裂解C3产生更多C3b，形成正反馈放大环路。C3bBb与额外C3b结合形成C3bBb3b（C5转化酶），进入终末活化阶段。

3.凝集素途径：模式识别分子的糖基识别

凝集素途径（lectinpathway）通过模式识别分子（PRM）识别病原体表面的糖基结构启动，与经典途径共享C4、C2活化步骤。关键启动分子为甘露糖结合凝集素（MBL）和纤维胶凝蛋白（ficolin）。MBL通过C型凝集素结构域识别病原体表面的甘露糖、岩藻糖等糖基，纤维胶凝蛋白则识别N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）等结构。当PRM与病原体结合后，招募并激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP-1、MASP-2）。MASP-2具有与C1s类似的酶活性，可切割C4生成C4a和C4b，C4b结合至病原体表面后与C2结合，被MASP-2切割为C2a和C2b，形成C4b2a（C3转化酶），后续反应与经典途径一致。MASP-1则通过激活C3或B因子增强活化效率。

二、补体系统的调节机制

补体级联反应的高效性需严格调控，否则过度活化的C3b、C5b及过敏毒素（C3a、C4a、C5a）会引发炎症损伤、细胞溶解或自身免疫病。调节机制分为体液可溶性调节因子与膜结合调节分子两类，分别作用于激活级联的不同阶段。

1.体液可溶性调节因子：抑制起始与放大

（1）C1抑制物（C1inhibitor,C1-INH）：主要作用于经典途径和凝集素途径的起始阶段。通过共价结合活化的C1r、C1s及MASP-2，使其失去酶活性，终止C4、C2的裂解。遗传性C1-INH缺陷可导致遗传性血管性水肿（HAE），表现为皮下或黏膜下组织水肿。

（2）C4结合蛋白（C4bindingprotein,C4BP）：针对经典途径和凝集素途径的C3转化酶（C4b2a）。C4BP与C4b结合后，竞争性抑制C2a的结合，同时作为辅助因子促进I因子对C4b的裂解（切割为C4c和C4d），破坏C3转化酶结构。

（3）FactorH：旁路途径的关键负调控因子。通过双重机制抑制旁路活化：①与C3b结合，竞争性抑制B因子的结合，加速C3bBb（C3转化酶）的衰变；②作为辅助因子，协同I因子将C3b裂解为无活性的iC3b，阻断正反馈放大。FactorH缺陷会导致C3过度消耗及膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。

（4）FactorI：广谱丝氨酸蛋白酶，依赖辅助因子（如C4BP、FactorH、膜辅助蛋白等）发挥作用。可裂解C3b为iC3b（进一步裂解为C3c和C3dg）及C4b为C4c和C4d，从根本上终止补体活化级联。

2.膜结合调节分子：保护宿主细胞免受攻击

（1）衰变加速因子（decay-acceleratingfactor,DAF,CD55）：广泛表达于血细胞、内皮细胞等宿主细胞表面。通过与C4b或C3b结合，加速经典途径C4b2a和旁路途径C3bBb的解离，抑制C3转化酶活性。DAF缺陷会导致补体对自