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2022血管生成素2在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展(全文)摘要

血管生成素2(Ang-2)是一种血管生长因子，通过Ang/Tie信号传导途径参与血管生成，在ARDS中Ang-2参与肺部炎症和毛细血管渗漏，且其血浆水平与ARDS患者的严重程度和预后密切相关。

急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)是由各种肺内外原因导致的临床综合征，病死率高达40%［1,2］,弥漫性肺部炎症和毛细血管渗漏是ARDS的特征［3］0血管生成素

(angiopoietin,Ang)是受体酪氨酸激酶Tie-2的配体,包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4四个亚型，在胚胎发育、血管生成、创伤修复等方面发挥重要作用［4,51Ang-2主要由内皮细胞分泌，参与血管生成和炎症反响等病理生理过程,在ARDS发生、开展中有重要作用。

一、Ang-2概述20世纪90年代中期Davis等［6］通过新型表达克隆技术发现了血管受体酪氨酸激酶Tie-2及其配体Ang-1,随后不久，通过cDNA库同源性筛选鉴定出Ang-2。Ang-2是大小约70000的糖蛋白，由496个氨基酸组成，与Ang-1约有60%的氨基酸同源性，其氨基端包含卷曲螺旋结构域(coiled-coildomain,CC),介导配体与单体间的同源多聚体连接，竣

基端是纤维蛋白原样结构域(fibrinogen-likedomain,FL),负责配体受体间的信号传导［71

Ang-1和Ang-2都可与Tie-2受体结合，Ang-1结合后，Tie-2受体激活并磷酸化，促进血管稳定和生长；Ang-2作为Ang-1的拮抗剂，竞争性结合Tie-2受体，阻断Ang-1的效应，从而促进炎症反响和毛细血管渗漏［7IAng-2在正常血管中表达水平通常较低，但在多种炎症和血管生成环境中，Ang-2表达显著增加；且其对血管功能的影响与局部微环境有关,尤其与血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)密切相关。研究说明,在VEGF存在的情况下，Ang-2会促进血管内皮细胞增殖和迁移，刺激新生血管的芽生；当抑制VEGF的活性后，Ang-2那么促进血管内皮细胞死亡和血管退化，增加毛细血管渗漏［8］。

Ang-2参与多种疾病的病理生理学过程，使其成为潜在的治疗靶标［9］,一些靶向Ang-2的治疗方法也显示出良好的结果。如Trebananib可通过阻断Ang-1和Ang-2与Tie2受体的结合而抑制血管生成，研究说明Trebananib与紫杉醇联合可延长复发性卵巢癌患者的无进展生存期［101鉴于Ang-2在众多疾病中的积极作用，靶向Ang-2途径也许是ARDS患者极具潜力的一种治疗方式。

二、Ang-2在ARDS中的作用弥漫性肺部炎症和毛细血管渗漏是ARDS的特征，肺部感染、误吸、腹膜

炎、胰腺炎等众多直接或间接因素皆与ARDS的发病相关。ARDS的具体发病机制复杂，目前尚未完全说明，但本质是多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子导致的肺部炎症反响［11L近年来研究说明ARDS的毛细血管渗漏以及肺部炎症可能与Ang-2表达失调有关。

(—)Ang-2的实验研究Ang-2与肺部炎症：Ang-2对炎症反响的启动具有重要作用,Fiedler等［12］用金黄色葡萄球菌诱导小鼠腹膜炎，短期感染后发现：Ang-2基因敲除小鼠腹腔中的中性粒细胞大量减少，提示Ang-2基因缺陷的小鼠存在免疫功能的损伤吏用重组Ang-2干预后，小鼠发生炎症反响,并且Ang-2通过剂量依赖性诱导血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，使内皮细胞对炎症反响更为敏感。说明Ang-2是内皮细胞炎症反响的自分泌调节剂，对促炎性细胞因子的活性具有允许作用。

Ang-2也是肺部炎症反响的关键介质,在高氧诱导的ARDS小鼠模型中，小鼠血浆Ang-2水平升高,肺部炎性细胞浸润增加，肺毛细血管通透性增加。体外研究说明Ang-2参与肺脏氧化损伤、炎症反响和肺水肿。

Bhandari等［13］检测高氧诱导的ARDS小鼠和ARDS患者的肺泡灌洗液，发现Ang-2水平皆明显升高；降低Ang-2的表达可显著抑制高氧诱导的炎症反响以及细胞凋亡，改善肺损伤。说明Ang-2在高氧诱导的肺部炎性损伤中有重要作用。

在脂多糖诱导的大鼠肺损伤(ALI)模型中，光镜下可见肺组织炎性细胞浸润、肺泡间隔变宽以及肺间质水肿等，且血浆Ang-2水平与肺损伤评分呈正相关［14L说明Ang-2参与大鼠ALI的发病过程，且与ALI的严重程度相关。

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