细胞死亡在肾缺血再灌注损伤中的研究进展.pptxVIP

中的研究进展;

肾缺血再灌注损伤概

述

细胞死亡机制

相关研究方法;

病理生理特征

以缺血期能量代谢障碍(ATP下降50%)和再灌注期氧化应激

(ROS生成激增3-5倍)为核心，伴随炎症因子(如TNF-α)大量释放。;

EPO:Erythropoietin

60-90%

Anemia

画

Redbloodcells

Bonemarrow

失血性休克复苏后

严重创伤失血性休克患者，液体复苏恢复肾血流后，约40%出

现缺血再灌注损伤，表现为血肌酐升高和尿量减少。;

对肾脏功能的影响

肾小球滤过功能下降

肾缺血再灌注后，大鼠模型中肾小球滤过率(GFR)可在24小时内下

降50%-70%,表现为血肌酐和尿素氮水平显著升高。

肾小管重吸收功能障碍

缺血再灌注损伤导致近端肾小管上皮细胞坏死，患者出现尿糖阳性、氨基酸尿等肾性糖尿症状，如临床报道的术后急性肾损伤病例。

肾脏内分泌功能紊乱

损伤后肾脏合成促红细胞生成素减少，患者出现贫血，研究显示约30%的急性肾损伤患者术后1周血红蛋白下降10%-15%。;

缺血期细胞代谢紊乱

肾脏血流中断后，细胞ATP在30分钟内骤降90%,Na+-K+泵失效致细胞水肿，如大鼠肾缺血模型

中观察到的近曲小管肿胀。

炎症反应级联激活

缺血再灌注6小时，中性粒细胞浸润增加5倍，

释放髓过氧化物酶，临床研究显示患者尿中IL-6水平达正常12倍。;

指导临床防治策略优化

研究发现抑制坏死性凋亡可减少IRI后肾功能损伤，某三甲医院据此调整术后抗炎方案，患者肌酐水平下降

30%。;

凋亡

凋亡的形态学特征

肾缺血再灌注损伤中，凋亡肾

小管上皮细胞表现为核固缩、

染色质边集，可见凋亡小体形

成，如大鼠IRI模型术后24小

时观察所见。;

坏死的干预靶点

抑制RIPK3可减轻坏死，2022

年实验表明RIPK3抑制剂能使小

鼠肾IRI后血肌酐水平降低40%。;

自噬性细胞死亡

自噬性细胞死亡的特征

在肾缺血再灌注损伤中，自噬性细胞死亡表现为自噬体形成增多，LC3-II/LC3-I比值升高，Beclin-1蛋白表达上调。

自噬性细胞死亡的调控机制

肾缺血再灌注时，AMPK/mTOR信号通路被激活，促进自噬启动，而PI3K/Akt通路则抑制自噬过程。

自噬性细胞死亡的研究案例

研究发现，在大鼠肾缺血再灌注模型中，使用自噬抑制剂3-MA可减少肾小管上皮细胞自噬性死亡，降低血肌酐水平30%。;

氧化损伤级联反应

ROS攻击肾近端小管上皮细胞DNA,8-OHdG水平上升，激活p53通路诱导细胞凋亡。;;;

研究显示，缺血再灌注后大鼠肾脏近

曲小管上皮细胞出现空泡变性，死亡

率达30%-40%,管腔可见脱落细胞

碎片。;

动物实验表明，肾缺血再灌注损伤后，近端小管细胞坏死使钠离子重吸收率下降25%,出现尿钠排泄增加、尿量增

多的现象。;

介导慢性肾脏纤维化

动物实验表明，缺血再灌注后坏死细胞释放的TGF-β1可使肾间质纤维化面积增加40%,推动疾病慢性化。;

单侧肾缺血再灌注模型

Wistar大鼠夹闭左侧肾蒂30分钟，保留右侧肾脏，术后7天检测左侧肾脏TUNEL阳性细胞数较对照组增加8-10倍。;

自噬流检测

利用GFP-LC3质粒转染肾小管

上皮细胞，荧光显微镜下观察到

I/R损伤后自噬小体数量明显增

多。;

临床研究方法

010203;

铁死亡调控机制研究

2023年《Nature》研究发现，GPX4抑制剂RSL3可诱导肾小管上皮细胞铁死亡，加剧肾缺血再灌注损伤，而

Ferrostatin-1可逆转该效应。

细胞焦亡分子靶点突破

2022年复旦大学团队发现，抑制NLRP3炎症小体可减少

IL-1β释放，使小鼠肾缺血再灌注模型的血肌酐水平降低40%。

凋亡与自噬交叉调控研究

2021年《CellDeathDisease》报道，Beclin-1过表达可通过激活自噬减轻肾小管上皮细胞凋亡，改善肾功能达35%。;

动物实验中有效的细胞死亡抑制剂

(如Nec-1)在肾缺血再灌注损伤患者临床试验中疗效未达预期，存在物种差异问题。;

谢谢