《药物合成反应》讲酰化反应课件.pptVIP

ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应

2概述1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基；合成手段

3常用的酰化试剂

4酰化机理：加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。?

5?在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行

6酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物）H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：

7第一节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应

81)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）一醇的氧酰化

9醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇

10催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等

11(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法

12例

13(4)DCC二环己基碳二亚胺

14

15例：

16（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）

17例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

182)羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：

19例：酯交换完成某些特殊的合成

20例：局麻药丁卡因

21例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

22例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成

23活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯

24

25(2)羧酸吡啶酯

26(3)羧酸三硝基苯酯

27(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）书上例子

283）酸酐为酰化剂①H+催化

29②Lewis酸催化

30③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N

31混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）

32例

33②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

34其它

35例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成

364）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化

374）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例

385)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

39

406)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法：

416)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

42

43二.酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯

44

45例

46例

47第二节氮原子上的酰化反应

比醇的反应更容易，应用更广一、脂肪氨的N-酰化

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491.羧酸为酰化剂

502.羧酸酯为酰化剂例

51例

523.酸酐为酰化剂

53如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺

544.酰氯为酰化剂例

55二、芳胺N-酰化

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57第三节碳原子上的酰化反应

碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应

58F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

59

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61(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其