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探索小型化及功能化抗体：开辟抗肿瘤新药设计的创新路径

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤，作为全球范围内严重威胁人类健康与生命的重大疾病，其发病率与死亡率一直居高不下。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，当年全球新发癌症病例达1929万例，癌症死亡病例高达996万例。在中国，癌症同样形势严峻，2020年中国新发癌症病例457万例，死亡病例300万例。肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等常见癌症，给患者及其家庭带来了沉重的痛苦与负担，也对社会医疗资源造成了极大的压力。

传统的肿瘤治疗手段主要包括手术、化疗和放疗。手术治疗虽能直接切除肿瘤组织，但对于已发生转移或处于复杂部位的肿瘤，往往难以彻底清除，且手术创伤大，会对患者身体机能造成较大影响。化疗通过使用化学药物抑制或杀死癌细胞，但这些药物缺乏特异性，在攻击癌细胞的同时，也会对正常细胞产生严重的毒副作用，如恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等，导致患者生活质量严重下降，且长期化疗易使癌细胞产生耐药性，降低治疗效果。放疗利用高能射线照射肿瘤部位，破坏癌细胞的DNA，达到杀死癌细胞的目的，但同样会对周围正常组织造成损伤，引发一系列并发症，如放射性肺炎、放射性食管炎等。

随着生物技术的飞速发展，抗体药物在肿瘤治疗领域展现出独特的优势，成为研究的热点。抗体具有高度的特异性，能够精准识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，从而实现对肿瘤细胞的靶向治疗，减少对正常细胞的损伤。然而，传统的完整抗体（如IgG，分子量约150kDa）存在一些局限性，如分子量大，难以有效穿透实体肿瘤组织，到达肿瘤深部发挥作用；在体内的半衰期较长，可能导致不必要的免疫反应和毒副作用；生产成本较高，限制了其广泛应用。

为了克服这些局限性，小型化及功能化抗体应运而生。小型化抗体，如纳米抗体（Nanobody）、单链可变片段（Single-chainvariablefragment，scFv）等，分子量小（通常小于50kDa），具有良好的组织穿透性，能够更有效地深入肿瘤组织，与肿瘤细胞表面抗原结合，增强治疗效果。同时，其较低的免疫原性也减少了机体产生免疫排斥反应的风险。功能化抗体，如双功能抗体（Bispecificantibody）、抗体偶联物（Antibody-drugconjugate，ADC）等，则通过赋予抗体更多的功能，进一步提升其抗肿瘤活性。双功能抗体能够同时结合两种不同的抗原，如肿瘤相关抗原和免疫细胞表面抗原，从而激活免疫细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。抗体偶联物则是将细胞毒性药物与抗体通过连接子偶联，利用抗体的靶向性将药物精准输送到肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低全身毒性。

基于小型化及功能化抗体的抗肿瘤新药设计，具有重要的理论意义和临床应用价值。在理论上，深入研究小型化及功能化抗体的结构与功能关系，有助于揭示抗体在肿瘤治疗中的作用机制，为抗体药物的研发提供坚实的理论基础。在临床上，开发新型的小型化及功能化抗体抗肿瘤药物，有望突破传统治疗手段的局限，提高肿瘤治疗的疗效，改善患者的生活质量，延长患者的生存期，为肿瘤患者带来新的希望。

1.2小型化及功能化抗体概述

小型化抗体是通过基因工程技术对传统抗体进行改造，去除其部分结构而得到的分子量较小的抗体片段。常见的小型化抗体包括纳米抗体、单链可变片段等。

纳米抗体，又称为单域抗体（Single-domainantibody），是从骆驼科动物体内天然缺失轻链的重链抗体中克隆得到的重链可变区（VHH）。其分子量仅约15kDa，是目前已知最小的具有完整抗原结合功能的抗体片段。纳米抗体具有独特的结构和性质，其CDR3区较长且结构多样，赋予了纳米抗体更高的抗原结合特异性和亲和力。同时，纳米抗体稳定性强，在高温、极端pH值等条件下仍能保持活性；可溶性好，易于表达和纯化；免疫原性低，减少了在人体内引发免疫反应的风险。这些特性使得纳米抗体在肿瘤诊断和治疗中具有广阔的应用前景，例如可用于制备肿瘤靶向的诊断试剂，提高肿瘤早期诊断的准确性；也可作为药物载体，将治疗药物精准输送到肿瘤部位。

单链可变片段是由抗体的重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）通过一段柔性肽链连接而成。其分子量一般在25-30kDa左右，保留了完整抗体的抗原结合活性。scFv具有分子量小、组织穿透性好的特点，能够快速到达肿瘤组织，与肿瘤抗原结合。然而，scFv也存在一些不足之处，如稳定性相对较差，容易发生聚集和降解；在体内的半衰期较短，需要频繁给药。为了克服这些问题，研究人员通过对scFv的结构进行优化，如改变连接肽的长度和序列、引入二硫键等，提高其稳定性和体内半衰期。