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阿尔兹海默病（一）

一、疾病概述阿尔茨海默病是一种中枢神经系统原发性退行性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要临床相为痴呆综合征，早期核心症状为记忆障碍，并有理解、判断、推理、计算和抽象思维等多种认知功能衰退，失语、失用、失认等高级皮层功能紊乱的表现，伴有各种精神行为症状和人格改变，严重影响社交、职业与生活功能，意识一般无异常。

一、疾病概述病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元颗粒空泡变性和血管壁淀粉样蛋白变性。详细的病史采集与体检和精神状况检查对诊断至关重要，早期情景记忆损害为核心特征，MRI内侧颞叶萎缩，脑脊液Aβ42浓度低、t-tau和p-tau浓度高，以及分子神经影像学指标和家族性基因突变可作为重要的支持证据。

二、疾病原因虽然AD的神经病理学，特别是分子生物学研究有了很大的进展，为AD病理生理和病因学研究奠定了基础，但仍处于探索阶段，AD的病因尚远未阐明。目前有关AD的病因假说主要包括：①遗传风险：痴呆阳性家族史是AD公认的危险因素，提示遗传因素在AD的病因中起重要作用。分子遗传学技术研究发现目前至少有4个与AD有关的遗传学位点：早发型AD基因为21号染色体上的APP基因、14号染色体上的S128基因和1号染色体上的STM-2基因。散发性AD的易感基因位于19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE）。ApoE-ε4等位基因增加AD的发病危险，ε2等位基因则可能对AD有保护作用。

二、疾病原因②胆碱功能低下假说：一般认为，AD的核心症状记忆丧失是由于乙酰胆碱缺失，此即AD的胆碱功能低下假说。根据为：1、AD病人存在广泛nbM胆碱能神经元变性和脱失；2、数百例确诊AD病人，脑中乙酰胆碱及其合成酶——乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平低下，在一些脑区ChAT可减少到正常水平的30%。ChAT位于胆碱能神经元内，被视为胆碱能神经元的标志，ChAT活性减少表明胆碱能神经元脱失，虽ChAT活性随增龄而递减，但以AD减少最显著。有报道ChAT减少和胆碱能神经元脱失高度相关，也与AD病人生前认知功能和大脑病理改变程度相关，其它递质虽也减少，但未发现相关性。

二、疾病原因3、东茛菪碱和阿托品都是毒蕈碱胆碱受体拮抗剂，可引起正常青年人记忆和认知功能减退，与AD病人记忆减退相似；4、胆碱酯酶抑制剂——毒扁豆碱或毒蕈碱受体激动剂——槟榔碱(arecoline)能逆转东茛菪碱引起的记忆减退；5、用兴奋性神经毒素损毁啮齿动物nbM，可引起动物胆碱能功能低下状态，表现为学习和记忆障碍。

二、疾病原因③谷氨酸功能亢进假说：近年对神经细胞死亡机制有更多了解，据研究，谷氨酸和天门冬氨酸是中枢兴奋性神经递质，具有重要生理功能，如大量释放可以造成组织损伤。它通过作用于谷氨酸受体亚型N－甲基－D－门冬氨酸，引起去极化，Cl-被动流入增多，大量阳离子和水进入细胞，导致神经元溶解及一系列生化改变，包括酯酶、蛋白酶被激活，引起神经细胞死亡。现有研究[1]提示，AD脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤，从而产生认知功能缺陷。也有报道认为其他因素如脑外伤、微量元素[4]等与AD的发生有关，但其病理生理机制尚待进一步阐明。

三、疾病演变第二阶段（2-10年）：为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损；简单结构视空间技能差，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见流畅性失语、观念运动性失用和失认及其他认知缺陷的神经系统症状；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁；EEG显示背景节律缓慢；头颅CT/MRI显示脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下。