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中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究

王玉龙嵇庆海

复旦大学附属肿瘤医院头颈外科

头颈肿瘤多学科综合治疗组

复旦大学上海医学院肿瘤学系

背景

CACancerJClin2008;58:71–96

1、甲状腺癌的发病率逐年升高，2005年上海市甲状腺癌的发病率为男性4.21/10万，女性13.99/10万，为女性第7位常见的恶性肿瘤；2008年美国新发甲状腺癌37340例，其中男性8930例，女性28410例，甲状腺癌占女性各种肿瘤的4%，为女性第6位常见的恶性肿瘤

2、甲状腺癌的病因学研究为甲状腺癌的研究热点

研究目的

1、中国人家族性甲状腺乳头状癌(fPTC)的发生率和临床病理特点

2、中国人家族性PTC的易感基因的染色体定位

3、候选基因的关联分析解析与PTC发病相关的易感基因多态性和单倍型

4、RET基因重排、BRAF基因突变在PTC中的作用方式和意义

材料与方法

1、145个连续性的甲状腺癌病人的家庭成员接受甲状腺的常规检查----超声

2、一个21个家庭成员的家系（2PTC，1adenoma,2goiters)的连锁分析----微卫星标记的全基因组扫描

3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多态性和单倍型与PTC危险性的关联分析----测序

4、125个甲状腺乳头状癌的肿瘤组织标本进行BRAF突变和RET重排分析----PCR测序

fPTC的临床病理特点

1、乳头状甲状腺癌具有家族聚集性

2、在7个家系中发现了17个PTC病人，fPTC的发生率为11.72%（17/145）

3、家族性甲状腺乳头状癌较散发性甲状腺癌具有双侧病变(47.5%V.S.10%,P0.01)和淋巴结转移率高的特点(82.3%V.S.48.6%,P0.01)

4、与散发性甲状腺癌相比，家族性甲状腺癌是一个独特的临床团体。

结果

结果易感基因的染色体定位

我们发现在中国人中：8p23（P=0.03）、14q32.33（P=0.007）、22q12（P=0.03）染色体区域与多结节性甲状腺肿或乳头状甲状腺癌在家系中的表型分离呈显著或极显著的连锁关系

结果关联分析

1、XRCC3基因A6410GalleleG与升高的PTC危险相关（4.3%V.S.1.3%,P=0.033，OR3.580,95%CI1.025-12.505）。由A6410和C14304所构成的单倍型对PTC的发病有保护性的效果(P=0.017,OR2.907,95%CI1.170-7.224)

2、由TPO基因的G859T和G1207T所构成的单倍型与升高的PTC的危险性相关。

XRCC3基因A6410G

6410AA

6410A/G

6410GG

XRCC3基因C14304

14304CC

14304C/T

P

p

PI3K

p

PIP2

p

p

PIP3

p

PDK1

AKT

308p

473p

p

p

AKT

PTEN

Nucleus

Genetranscription

Cellcycle,proliferation,apoptosis

P21

Bad

p

p

Caspase9

mTOR

IKKs

GSK3

Transcription

factor

Shc

Grb2

Sos-1

Ras

p

Ras

p

p

p

GDP

p

GTP

Raf-1

Braf

p

p

MEK

p

Erk

p

BrafV600E

K-rasmutation

H4/PTEN

RET/PTC

mutation

RET+BRAF：60%PTC

RET重排、BRAF突变的意义

RET重排的概率在年龄20岁的群体最高（50%）

在年龄≥60岁的病人中，BRAF突变是唯一一个被检测出的分子改变(81.8%)。

当在同一肿瘤组织同时检测了RET重排、BRAF突变，发现这三种分子病理改变可以在同一个乳头状甲状腺癌的同一个肿瘤组织内同时检测出，该现象在年龄小的病人更容易发生

RET重排、男性、年龄、多灶性和晚期的T分类为乳头状甲状腺癌侧颈部淋巴结转移的高危险因素

结果

讨论

家族性PTC是一个独立的临床整体

连锁分析发现8p23、14q32.33、22q12为PTC易感基因的可能定位区域。

Haplotype分析发现XRCC3基因和TPO基因的单倍型与中国人PTC的发病危险相关。

甲状腺乳头状癌可能是由许多起微小作用的基因相互作用引起的，涉及DNA修复基因和甲状腺代谢相关的基因可能参与到甲状腺PTC的发病中。

BRAF基因突变(46.4%)+