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13例Menkes病患者ATP7A基因突变特征及临床关联深度剖析

一、引言

1.1Menkes病研究背景

Menkes病（Menkesdisease，MD），又称卷发综合征或铜缺乏症，是一种极其罕见的X连锁隐性遗传疾病，其发病率约为1/50,000-1/250,000活产婴儿。该疾病主要是由于ATP7A基因突变，导致体内铜代谢出现严重紊乱，进而引发多系统功能障碍，尤其是神经系统和结缔组织受累最为显著。

ATP7A基因定位于Xq13.3，长度达141.241kb，包含23个外显子，负责编码由1500个氨基酸组成的ATP7A蛋白，该蛋白属于P型ATP酶家族，在铜离子的跨膜转运过程中发挥着关键作用。正常情况下，ATP7A蛋白能够协助铜离子进入细胞，并参与细胞内铜离子的分布和利用，确保各种含铜酶的正常活性，维持细胞的正常生理功能。一旦ATP7A基因发生突变，ATP7A蛋白的结构和功能就会受到破坏，使得铜离子无法正常转运和代谢，导致细胞内铜离子缺乏，进而影响含铜酶的活性，引发一系列严重的临床症状。

Menkes病患者的临床表现复杂多样，且病情严重。在神经系统方面，患者往往出现严重的发育迟缓，包括智力和运动发育明显落后于同龄人；频繁的癫痫发作，给患者的生活和健康带来极大威胁；肌张力低下，导致肌肉无力，影响正常的运动功能；共济失调，使得患者的平衡和协调能力受损。在结缔组织方面，患者的头发会变得稀疏、卷曲且色泽异常，呈现出典型的“钢发”特征；皮肤松弛、弹性下降，容易出现皱纹和褶皱；骨骼发育异常，可能导致身材矮小、骨骼畸形等问题。此外，患者还可能出现特殊面容，如面部皮肤松弛、眼距增宽、鼻梁低平，以及血管迂曲、体温调节异常等症状。这些症状严重影响患者的生活质量，并且多数经典型患儿在3岁前就会死亡，给家庭和社会带来沉重的负担。

目前，虽然国内外对Menkes病的研究取得了一定进展，但由于其发病率低、病例数有限，许多方面仍有待深入探索。国际上，ATP7A基因数据库已报道了510种突变类型，包括点突变、缺失突变、重复突变等多种形式，但不同地区、不同种族的突变谱可能存在差异。国内对Menkes病的研究起步较晚，相关报道主要集中在个例或家系，缺乏大规模的病例研究。深入研究Menkes病患者ATP7A基因突变，对于明确疾病的发病机制、实现精准诊断、开展遗传咨询和产前诊断具有至关重要的意义。

1.2研究目的与创新点

本研究旨在对13例Menkes病患者的ATP7A基因进行全面深入的突变分析，明确其突变类型、频率和分布特点。通过对这些患者临床资料的详细收集和分析，深入探讨基因型与表型之间的相关性，揭示不同突变类型对患者临床表现的影响规律。

在国内，Menkes病的研究相对较少，且多为散发病例报道，缺乏系统的基因突变分析。本研究的创新点在于，首次对较大样本量的Menkes病患者进行ATP7A基因突变检测，有望丰富国内Menkes病的基因突变数据，填补相关领域的研究空白。通过对这些患者的研究，挖掘中国人群中ATP7A基因的突变特点和规律，为建立适合中国人群的Menkes病基因诊断方法提供重要依据。同时，根据基因突变分析结果，为患者及其家属提供准确、科学的遗传咨询，为有生育需求的家庭制定合理的产前诊断策略，有效降低患病胎儿的出生率，从根本上改善患者家庭的生活质量，为Menkes病的防治工作提供新的思路和方法。

二、材料与方法

2.1研究对象

本研究收集了2018年1月至2022年12月期间，于我院儿科就诊并高度疑似为Menkes病的患者。所有患者均依据严格的入选标准进行筛选，入选标准如下：临床上绝大多数为男性患者，极少数女孩发病；患儿出生后几周内，神经系统发育状况与同龄儿相仿，典型病例多在2-3个月大时，出现精神运动发育倒退，如原本能正常抬头、微笑，之后逐渐失去这些能力，同时伴有癫痫发作，表现为突然的肢体抽搐、意识丧失；躯干肌张力减低，身体绵软无力；生长迟缓，身高、体重增长明显落后于同龄人；喂养困难，吸吮和吞咽能力较差。具有特殊面容，表现为下腭宽厚、鼻梁低平、两颊下榻；典型的毛发改变，头发色浅发黄、干枯稀疏、扭曲打结、质脆易断，主要集中在枕后及两侧颞部，在显微镜下可见毛发念珠状及空管样改变；还可能出现皮肤松垂、漏斗状胸、腹股沟疝或者脐疝、关节韧带松弛、膀胱憩室、血管迂曲等症状；血清铜及血浆铜蓝蛋白检测结果显示明显减低；MRA检查可见血管迂曲，呈现螺丝锥样改变；MRI检查提示脑白质发育落后、脑白质异常及硬膜下积液等表现。

最终，本研究纳入了13例符合上述标准的患者，其中男性12例，女性