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制粒机设备清洁验证工作流程与记录

在制药、食品及相关行业，制粒机作为关键生产设备，其清洁效果直接关系到产品质量、交叉污染风险以及最终消费者的安全。清洁验证作为确保清洁程序有效性的关键手段，是质量体系中不可或缺的一环。本文将详细阐述制粒机设备清洁验证的工作流程与相应记录要求，旨在为相关从业人员提供一套专业、严谨且具有实际指导意义的操作规范。

一、清洁验证的工作流程

制粒机的清洁验证是一个系统性工程，需遵循科学、合理的流程，确保每一个环节都得到有效控制。

（一）清洁验证的策划与准备

清洁验证并非一蹴而就，充分的策划与准备是成功的基石。

首先，明确清洁验证的目的与范围。目的在于证明所采用的清洁程序能够持续、有效地将制粒机设备上的残留物降低至可接受水平。范围则应包括具体的制粒机型号、生产的产品类型、涉及的清洁剂种类以及清洁后的最长存放时间（如适用）。

其次，组建清洁验证小组。该小组应包含质量、生产、设备、实验室等相关部门的专业人员，明确各自职责，协同推进验证工作。

再者，回顾与评估现有清洁程序。对当前制粒机的清洁SOP进行梳理，评估其合理性与可行性，包括清洁剂的选择、清洁参数（如温度、时间、流速）、冲洗步骤等。

随后，确定关键清洁对象与最难清洁部位。制粒机结构相对复杂，包含搅拌桨、切刀、筒体、出料口、篮网等部件，需根据物料特性（如粘性、残留性）和设备结构，识别出易残留物料的关键部位，例如搅拌桨叶根部、筒体拐角、出料口密封圈等，这些部位通常被定义为“最难清洁部位”，是清洁验证的重点关注对象。

紧接着，建立清洁标准。这是清洁验证的核心，主要包括：

1.目视清洁标准：设备内外表面无可见残留物、污渍。

2.化学残留限度：根据产品的毒性数据、日治疗剂量、交叉污染允许水平等因素，科学计算并设定活性成分、清洁剂、降解产物的残留限度。通常会参考最低日治疗剂量的千分之一（TDD）或基于允许日接触量（PDE）等方法进行计算。

3.微生物限度：设定清洁后设备表面的微生物污染菌数限度及控制菌要求。

最后，开发或确认清洁方法。基于最难清洁部位和清洁标准，选择或优化清洁方法，包括清洁剂的种类、浓度、温度、作用时间、冲洗方式（如喷淋、浸泡、人工擦拭）及干燥条件等。此阶段可能需要进行小试或中试验证，以筛选出最佳清洁参数。

（二）清洁验证方案的制定

方案是清洁验证工作的行动指南，应详尽、明确、可操作。

方案内容通常包括：

1.目的：阐述本验证方案的具体目标。

2.范围：明确本次验证所涉及的设备、产品、清洁剂及验证活动的界限。

3.职责：清晰界定各相关部门和人员在验证过程中的职责。

4.清洁程序：详细描述经确认的制粒机清洁SOP，包括设备拆卸、预洗、清洁剂清洗、冲洗、干燥等步骤及参数。

5.最难清洁部位的确定与描述：图文并茂地指出制粒机的最难清洁部位，并说明其确定依据。

6.取样点的确定：根据最难清洁部位和代表性原则，确定擦拭取样点和淋洗取样点，并绘制取样点分布图。

7.取样方法：

*擦拭取样：规定擦拭工具（如无菌棉签）、擦拭溶剂、擦拭面积、擦拭力度与方式（如“之”字形）、取样后的样品处理与保存。

*淋洗取样：规定淋洗溶剂、淋洗体积、淋洗方式（如最终淋洗水）、取样位置与方法。

取样过程应强调无菌操作和防止交叉污染。

8.分析方法：

*化学残留检测：说明用于检测活性成分、清洁剂残留的分析方法（如HPLC、UV-Vis等），并提供方法学验证报告的编号或摘要，证明方法的专属性、准确性、精密度、检出限、定量限和线性范围符合要求。

*微生物检测：规定菌落总数及控制菌的检测方法、培养条件和计数方法。

9.可接受标准：明确列出化学残留、微生物污染及目视检查的合格标准。

10.验证运行次数：通常情况下，应进行连续三次成功的清洁循环，以证明清洁程序的重现性。

11.合格标准判定：说明如何根据检测结果判定清洁程序是否合格。

12.偏差处理：规定验证过程中出现偏差时的报告、调查和处理流程。

13.变更控制：提及后续若清洁程序、设备等发生变更时，应如何评估对清洁验证状态的影响。

14.最终报告：规定验证报告的格式和内容要求。

（三）清洁验证的执行

方案批准后，即可按照方案开展清洁验证的现场执行工作。

1.模拟生产与清洁：按照正常生产工艺，使用待清洁产品（或模拟物，需证明其与真实产品的清洁难度相当）进行生产，然后严格依照已确定的清洁SOP对制粒机进行清洁操作。整个过程需详细记录关键参数，如清洁剂浓度、温度、清洗时间、冲洗水压力等。

2.取样：清洁完成并达到规定的干燥条件（如适用）后，由经过培训的人员按照方案规定的取样方法和顺序，在指定的取样点进行取样。取样过程应严格遵守无菌操作规范，并对取样环境、时间、人员