基础化学--新方法：基于Qb D的药物制剂开发.pptVIP

;

.产品及工艺设计

.工艺建模

.工艺控制策略

.设计空间;

QbD的发展历史

1985年，著名质量管理学家JuranJ博士在总结其质量管控经验和方法的基础上，提出质量源于设计(qualitybydesign，QbD)

2004年，美国食品药品监督管理局（FDA）在药品管理中引入此理念

2005年，在ICHQ8指南中定义了制药QbD，旨在将先进的管理学原则和以科学为本的药品研

发制造规律融合集成，以提高药品质量，更好地保护患者利益。

2013年，美国FDA批准了首个的基于QbD原则开发的生物技术产品，表明设计空间可用于复杂生产工艺

2013年起，国内部分高校、中药制药企业和监管机构就QbD在中药生产工艺、中药质量标准制定和质

量控制、以及中药二次开发中的应用进行了若干前瞻性思考;

QbD的定义及优点

ICH（人用药品注册技术国际协调会）Q8（R2)制药QbD定义

一种用于药品开发和生产的系统方法,该方法以预先定义的目标为起始，采用科学原则和质量风险管理，强调对生产过程的理解。

在QbD框架下，药品质量不仅是检验出来的，也是设计、生产和管理出来的。QbD可应用于不同类型的药物开发和生产，其核心方法是普遍适用的。

QbD采用实验设计(DOE)、过程分析技术（PAT）、多变量分析(MVA)和风险评估等工具获取药物处方、生产工艺和工艺控制知识，鼓励在生命周期中采用创新方法来提高工艺稳健性和产品质量一致性。;

比较项目;

QbD的实施包括四个基本步骤

?确定产品的目标质量特性，辨识产品的关键质量属性(CQAs)和关键工艺参数(CPPs)；

?研究CPPs对产品关键质量属性的影响，建立工艺设计空间；

?建立工艺控制策略，控制过程和产品质量变异；

?对工艺过程进行持续监控和质量改进。;

关键质量属性

CQAs;;;

12;QbD推动制药过程由传统以检验为主的生产方式转向以科学和风险为基础并经过详细研究和理解的生产方式。实现QbD的核心在于运用数学模型表征处方、关键工艺参数和关键产品质量属性之间的多维组合与相互作用，进而建立过程设计空间(DesignSpace,DSp)和质量控制策略。

张伯礼院士曾指出：“应以量化模型代替药???经验，精准控制工艺参数，确保制药工艺精密度，提升中药制药工艺品质”。;

QbD方法和应用-工艺建模

1.工艺模型目的

通过建立工艺模型，能够表征关键物料属性(CMA)、关键工艺参数(CPP）和关键质量属性（CQA)之间关系和相互作用，解释制药质量传递规律，实现产品关键质量属性和生产关键绩效指标的预测，进而辨识工艺流程风险关键点，筛选关键物料属性或关键工艺参数，以及量化关键变量的控制范围等。;

QbD方法和应用-工艺建模

2.工艺模型的分类

高影响力模型:该模型能够预测反映药物产品安全性和有效性的质量指标，如对药物产品中活性成分(API)进行定量分析的化学计量学模型，对片剂溶出度进行实时放行测试(RTRT)的模型等。

中等影响模型:该模型的预测结果对保证药物产品的质量很重要，但并非直接决定药物产品安全性和有效性，或模型的预测结果并非反映药品质量的唯一指标，如大多数用于开发工艺设计空间的工艺模型，以及过程控制模型等。

低影响力模型:在产品开发阶段的，通常使用的低影响模型，如药品配方优化模型;

QbD方法和应用-工艺建模

3.建立模型的一般框架;即符合第一性原则(Frstprinciple）的模型，能够根据过程机理机制，如物理或化学的规律、能量平衡、流体力学原理等，对所研究的工艺进行透彻的解释，又称“白箱”模型。工艺机理模拟方法包括离散元(DEM)或有限元(FEM)方法，粒算平衡模型(PBM)、计算流体动力学(CFD）等。

制剂工艺过程机理较为复杂,导致机理模型在药品生产过程中运用较少。;回归建模法在统计建模中应用最为广泛,用于建立自变量与因变量之问的定量关系,这种关系是近似的、不严格确定的经验规律，仅在测试数据的范围内成立。

回归模型具有建模简单、易解释等特点。在QbD环境中，DOE方法能够辅助科学地制定实验方案,获取统计建模所需的输入与输出数据。

析因设计、中心复合设计、均气设计、Box-Behnken设计（响应面设计）、正交实验设计、Plackeet-Burman设计（筛选试验设计）等在中药制药过程