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IGF-1基因转染神经干细胞移植：开启HIBD新生大鼠治疗新征程

一、引言

1.1HIBD的研究背景与现状

新生儿缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic-IschemicBrainDamage，HIBD）是新生儿时期常见的严重疾病，严重威胁新生儿的生命健康，也是导致儿童神经系统后遗症的重要原因。全球范围内，HIBD的发病率在活产婴儿中约为1-3‰，在早产儿中的比例更高。其发病主要由围生期窒息、严重呼吸窘迫等导致脑血流减少和/或氧气供应不足引起。当脑血流和氧供急剧减少时，脑组织能量代谢迅速紊乱，ATP生成不足，导致离子泵功能障碍，细胞内钠离子和钙离子大量积聚，引发细胞毒性水肿。同时，兴奋性氨基酸如谷氨酸的大量释放，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致钙离子内流进一步增加，引发一系列级联反应，包括自由基产生、炎症反应激活、细胞凋亡等，最终造成神经元和神经胶质细胞的损伤和死亡。

HIBD不仅严重影响新生儿期的生存质量，幸存者也常伴有脑瘫、智力障碍、癫痫、学习困难等神经系统后遗症，给家庭和社会带来沉重的负担。尽管现代医学在围生期监护和治疗方面取得了一定进展，如维持呼吸、循环稳定，控制惊厥等支持治疗手段，但这些传统治疗方法无法从根本上修复受损的脑组织和改善神经功能，HIBD的治疗效果仍不尽人意，目前缺乏有效的治疗手段，亟待开发新的治疗策略。

近年来，细胞治疗和基因治疗为HIBD的治疗带来了新的希望。神经干细胞移植作为细胞治疗的重要手段，因其具有自我更新和多向分化潜能，能够分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，在脑损伤修复中展现出巨大的潜力，受到了广泛关注。同时，基因治疗通过将特定基因导入细胞，使其表达具有治疗作用的蛋白质，为疾病治疗提供了新途径。胰岛素样生长因子-1（Insulin-likeGrowthFactor-1，IGF-1）基因在神经系统的发育、修复和功能维持中具有重要作用，将IGF-1基因转染神经干细胞，有望增强神经干细胞的治疗效果，为HIBD的治疗提供新的思路和方法。

1.2IGF-1基因与神经干细胞概述

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）基因编码的IGF-1是一种具有广泛生物学活性的多肽，在结构上与胰岛素相似。IGF-1在神经系统中发挥着关键作用，它参与调节神经元的增殖、分化、存活和迁移，对神经系统的发育和成熟至关重要。在胚胎发育过程中，IGF-1大量产生，促进神经干细胞的增殖和分化，有助于构建完整的神经系统。出生后，IGF-1仍在维持神经元的正常功能和促进神经损伤后的修复中发挥重要作用。

IGF-1对神经细胞具有显著的保护作用。它能够抑制神经细胞凋亡，主要通过激活PI3K/mTOR/AKT1和MAPK/ERK等信号转导通路，诱导下游效应，增加细胞死亡的Bcl-2相关激动剂Bad磷酸化，降低Bax/Bcl-2的比值，减少细胞色素C释放，从而抑制细胞凋亡；同时，IGF-1还能抑制促凋亡因子Caspase-3、Caspase-9等的合成，进一步发挥抗凋亡作用。IGF-1可以调节离子通道活性，通过调节L型、N型和P/Q型电压依赖性钙通道活性，使转录因子C/EBP水平迅速下降，抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体诱导的兴奋毒性损伤，促进神经元存活。IGF-1还能抑制过量一氧化氮（NO）毒性损害作用，扩张非新生血管床，降低血管阻力，增加心、脑等重要器官局部血流量，减轻神经元缺血、缺氧性损伤，减少NO的含量，增强超氧化物歧化酶、神经营养因子等神经保护分子的产生，对抗NMDA受体的兴奋毒性损害，减轻神经元损伤。

神经干细胞（NeuralStemCells，NSCs）是存在于神经系统中，具有自我更新和多向分化潜能的细胞群。它们能够通过对称分裂产生两个相同的干细胞，从而维持自身数量的稳定；也可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等多种类型的神经细胞。神经干细胞具有免疫原性低的特点，由于其是未分化的原始细胞，不表达成熟的细胞抗原，不易被免疫系统识别和攻击，在移植治疗中具有较低的免疫排斥风险，这使得神经干细胞在移植后能够更好地适应宿主环境，发挥其修复和再生的作用；而且神经干细胞能够与宿主的神经组织良好融合，并在宿主体内长期存活，在神经系统损伤后的修复过程中具有广泛的应用前景。例如，在脑卒中或脊髓损伤后，神经干细胞可以被诱导分化为所需的神经细胞类型，以替代受损的细胞并恢复功能。因此，神经干细胞为神经系统疾病的治疗提供了一种极具潜力的细胞来源。

1.3研究目的与意义

本研究旨在探讨IGF-1