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基于iPS技术构建Prader-Willi综合征模型及发病机制探究

一、引言

1.1Prader-Willi综合征概述

Prader-Willi综合征（Prader-WilliSyndrome，PWS），又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育落后-肥胖综合征，是一种较为罕见且复杂的遗传性疾病，其发病与基因组印记异常密切相关。在1956年，由Prader和Willi等首次对其进行报道并命名。这种病症在全球范围内的发病率约为1/30000-1/10000，2018年5月，被纳入中国国家罕见病目录，给众多患者及其家庭带来了沉重的负担。

从遗传机制来看，PWS主要是由于父源染色体15q11-q13印记区域的基因表达缺陷所致。根据缺失区域的不同，可进一步分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中BP2-BP3区域基因缺失为Ⅱ型，Ⅰ型相比Ⅱ型额外缺失BP1-BP2非印记区域，且研究发现Ⅰ型PWS患者与Ⅱ型相比，存在更严重的智力障碍和行为问题，很可能是额外缺失的非印记区基因引起的。而按照遗传变异类型，PWS主要分为3型。一是缺失型，约占70%，患儿15q11.2-q13.1区域缺失父源拷贝，仅有母源1个拷贝，依据断裂点不同，还可细分为Ⅰa-Ⅰd4种亚型；二是母源单亲二倍体，约占25%，患儿15号染色体或15q11.2-q13.1区域2个拷贝均为母源，依据母源染色体的来源，分为异源和同源2种亚型；三是印记中心缺陷，所占比例5%，包括调控15q11.2-q13.1区带基因的印记中心缺失或表突变。另外，SNORD等关键基因变异、母源15号染色体罗伯森易位等也是导致该疾病的原因之一。

PWS患者的临床症状丰富多样，并且会随着年龄的增长而发生变化。在胎儿期，就已出现胎动减少的异常表现，同时还可能伴有羊水过多的情况；新生儿期，突出表现为肌张力低、吸吮力差，这使得喂养变得极为困难，营养摄入不足，进而影响生长发育；婴幼儿期，除了喂养困难外，还表现为少动，语言能力及运动功能发展明显滞后；到了儿童期，贪食现象开始出现，体重迅速增长，发育迟缓问题愈发显著，同时还可能出现认知和行为方面的异常，如学习困难、注意力不集中、情绪不稳定等；青春期时，性腺发育不良的问题凸显，肥胖程度进一步加剧，给患者的身心健康带来更大的挑战。此外，PWS患者还具有一些特殊面容，包括双额径窄、面颊丰满、杏仁眼、外眼角上斜、上唇薄、嘴角向下，部分患者还可能存在小颌畸形。同时，神经和心理行为问题也较为常见，多有轻或中度神经发育延迟或学习障碍，运动和语言发育落后明显，常有易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、言语重复、偷窃和撒谎等行为问题，痛阈高，常有自损皮肤现象，部分患者还会出现癫痫发作。在骨骼系统方面，部分患儿有髋关节发育不良（多为轻度），随着年龄增大，脊柱侧弯的发生率可高达30%以上，身材偏矮，幼儿期骨龄落后，即便性发育发育不良的PWS患儿，到“青春期”年龄时，骨龄往往加快，但终身高仍偏矮。另外，新生儿和婴幼儿期常有中枢性呼吸暂停，肥胖后易发生梗阻性呼吸障碍，婴儿期体温不稳定，肤色偏白、毛发较黄，唾液黏稠（嘴角可结痂），小手小足、上肢尺侧腕部缺乏弧度，部分患者还伴有斜视等症状。

这些复杂且严重的临床症状，严重影响了患者的生活质量，使其在日常生活、学习、社交等方面都面临着重重困难，也给家庭和社会带来了巨大的经济和精神负担。目前，PWS尚无完全治愈的方法，既往治疗主要以控制患者体重、防止过度肥胖为主，同时结合药物治疗、综合管理等干预方式，但整体预后仍然较差，肥胖及其并发症是导致PWS患者死亡的主要原因。因此，深入研究PWS的发病机制，开发更加有效的治疗方法，成为了医学领域亟待解决的重要课题。

1.2研究现状与问题

当前，对于Prader-Willi综合征（PWS）的研究已经取得了一定的成果。在诊断方面，主要依靠DNA甲基化分析技术，包括甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MLPA）和甲基化特异性聚合酶链式反应（MS-PCR），这些技术能够检测出大部分PWS患者，但仍存在一定的局限性，对于一些特殊的遗传变异类型，可能无法准确诊断。在发病机制的研究上，虽然已经明确了其与父源染色体15q11-q13印记区域的基因表达缺陷相关，但具体的致病基因和分子通路尚未完全明确。这一区域包含多个基因，它们之间的相互作用以及如何协同影响疾病的发生发展，仍有待进一步深入探究。例如，SNORD116基因在PWS发病中的具体作用机制，虽然已有研究表明其缺失与PWS的某些症状相关，但对于其详细的调控网络和作用方式，还存在许多