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豌豆凝集素化载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米给药系统：制备、特性及释药机制探索

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率长期居高不下，给社会和家庭带来了沉重的负担。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。在众多的癌症治疗手段中，化疗凭借其对肿瘤细胞的直接杀伤作用，成为了临床治疗癌症的重要手段之一。

多西紫杉醇（Docetaxel,DTX）作为一种紫杉烷类新型抗肿瘤药物，自问世以来，在肿瘤治疗领域展现出了卓越的疗效，成为了临床治疗多种癌症的一线用药。其作用机制独特而高效，主要通过与微管蛋白紧密结合，抑制微管蛋白的解聚过程，从而使微管结构处于高度稳定的状态。这种稳定性干扰了肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体的正常形成，阻碍了细胞的正常分裂和增殖，最终诱导肿瘤细胞凋亡，达到抑制肿瘤生长的目的。临床研究广泛证实，多西紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌及胃癌等多种常见癌症均具有显著的治疗效果。在乳腺癌治疗中，无论是作为辅助化疗的二线用药，还是在早期乳腺癌的辅助治疗中，多西紫杉醇都发挥了重要作用，能够显著提高患者的生存率，降低复发率。对于晚期转移性前列腺癌，多西紫杉醇联合泼尼松静脉给药的方案，已被证明能够为患者带来明确的生存益处，成为了该疾病的标准治疗方案之一。

尽管多西紫杉醇在肿瘤治疗中表现出了显著的疗效，但其临床应用却受到了诸多因素的严重限制。多西紫杉醇具有极低的水溶性，这使得其在体内的溶解和分散面临巨大挑战，极大地影响了药物的吸收和生物利用度。为了解决这一问题，现临床采用的注射剂不得不选用大量的有机溶剂作为溶媒，如乙醇及表面活性剂等。然而，这些有机溶剂的使用却带来了一系列严重的不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制等，不仅降低了患者的生活质量，还可能导致治疗中断，影响治疗效果。此外，传统的给药方式还存在使用不便、注射疼痛、生产工艺复杂等问题，进一步降低了患者的用药依从性，使得多西紫杉醇的临床应用受到了极大的限制。抗癌药物普遍存在的系统毒性问题也不容忽视。多西紫杉醇在抑制肿瘤细胞生长的同时，对机体正常细胞也会产生一定的杀伤作用，导致患者出现脱发、恶心、呕吐等不良反应，严重影响了患者的生活质量，降低了抗癌药物的治疗指数。

为了克服多西紫杉醇临床应用中面临的这些问题，提高其治疗效果和安全性，开发新型的纳米给药系统成为了当前研究的热点和关键方向。纳米技术作为一种新兴的前沿技术，在药物递送领域展现出了独特的优势和巨大的潜力。纳米给药系统能够通过将药物包裹在纳米级的载体中，有效地改善药物的物理性质和药代动力学特性，实现药物的靶向递送和可控释放。纳米粒的粒径通常在1-1000nm之间，这使得它们能够利用肿瘤组织的“高通透性与滞留”（EnhancedPermeabilityandRetention,EPR）效应，被动地富集于肿瘤组织中，提高药物在肿瘤部位的浓度，同时减少在正常组织中的分布，从而降低药物的系统毒性。纳米给药系统还可以通过表面修饰，引入各种靶向配体，实现对肿瘤细胞的主动靶向，进一步提高药物的靶向性和治疗效果。纳米给药系统还能够改善药物的溶解度和稳定性，提高药物的生物利用度，为多西紫杉醇的临床应用提供了新的解决方案。

本研究旨在研制一种豌豆凝集素化载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米给药系统，通过聚羟基丁酸酯（Polyhydroxybutyrate,PHB）纳米粒的包载作用，改善多西紫杉醇的溶解度和稳定性，提高其生物利用度；利用豌豆凝集素（PeaLectin,PSA）对纳米粒进行表面修饰，赋予纳米粒主动靶向肿瘤细胞的能力，实现药物的精准递送；深入考察该纳米给药系统的体外糖触发释药特性，为其在肿瘤治疗中的应用提供理论依据和实验基础。本研究的成果有望为多西紫杉醇的临床应用开辟新的途径，提高肿瘤治疗的效果和安全性，为广大癌症患者带来新的希望。

1.2国内外研究现状

多西紫杉醇作为一种重要的抗肿瘤药物，其纳米给药系统的研究一直是国内外的研究热点。近年来，随着纳米技术的不断发展，各种新型的纳米载体被广泛应用于多西紫杉醇的递送，取得了一系列令人瞩目的研究成果。

在脂质体方面，作为最早被研究和应用的纳米载体之一，脂质体具有良好的生物相容性和可生物降解性，能够有效地包裹多西紫杉醇，提高其溶解度和稳定性。研究人员通过优化脂质体的配方和制备工艺，成功地制备出了粒径均匀、包封率高的载多西紫杉醇脂质体。一些研究采用了新型的脂质材料和制备方法，如薄膜分散法、逆向蒸发法等，制备出了具有良好稳定性和靶向性的脂质体。还有研究通过对脂质体表面进行修饰，如PEG化修饰、抗体修饰