微量元素的化学生物学.pptVIP

微量元素的化学生物学

内容本领域研究的内涵和基本思路本领域主要热点进展生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态细胞内微量元素的内稳态调控微量元素在细胞信号网络作用基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和新药总结和展望

微量元素化学生物学研究微量元素（金属和类金属元素）在细胞层次的物种和存在状态、转化和分布、内稳态调控及其对细胞网络的参与和干预，以探测细胞响应的规律；基于微量元素内稳态和对细胞信号网络的调控机制，发现可作用的关键病理环节，为发现新药理作用和新药提供基础。基于微量元素的细胞代谢机制，构建新的生物合成体系或人工功能组件

历史概况1930s，必需微量金属提出（铬的必需性）1970s，微量元素必需性指标提出1970s，非必需金属与生物大分子相互作用1990s，必需和非必需元素的关系---元素的相似性作用规律1970-90，克山病与地方性缺硒的关系2000-，微量元素化学生物学

基本思想从“建构”思路研究微量元素的生物效应生物体具备一套完整的微量元素利用的控制体系从“元素和离子的相似性作用规律”从发，利用合成物种/非必需元素可探测、调控乃至改造生命体系两大基础领域必需微量元素物种如何参与细胞内稳态的调控、如何参与细胞信号与代谢网络，从而直接或间接地调控细胞与机体的生理功能；非必需微量元素物种如何进行生物代谢？如何干扰或干预生理功能，如何表现出特定的药理活性或生物毒性？新方法：细胞层次的分子机制确定化学物种（包括离子、大小分子、超分子和纳米聚集体等）的生物功能功能微量元素物种的理性设计

一、生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态微量元素在生物系统中都会形成多样的化学物种，除离子、分子和团簇外还包括各种凝聚态。普遍存在微量元素物种间和状态间不断相互转化，并随其在细胞内各隔室间的迁移，因环境不同而改变。研究在生物介质中和细胞存在下，考虑生物大分子和生物配体的参与，含金属或类金属化学物种的形成、转化、分布对于它们的生物功能和效应具有决定性作用。研究方法：计算机模拟：基于多金属多配体平衡模型理论计算方法。各种分离技术（毛细管电泳、各种柱层析）与ICP-MS等元素测定技术金属组学（包括金属组学、金属蛋白组学、金属代谢组学等，包括非金属如硒、砷等）的物种及分布分析

重要进展必需金属伴侣蛋白和离子传递机制细胞和组织金属物种及分布分析幽门螺旋杆菌中的金属离子分布和铋结合蛋白；阿尔茨海默病小鼠脑组织和HepG2细胞中的不同金属和非金属物种；稀土血浆物种金属物种的体内代谢和转化顺铂的细胞物种分析钒配合物的体内和细胞代谢过程无机纳米粒子的细胞转运过程朱砂的体内和微生物代谢和转化生物介质内自发形成的金属基微粒离子簇和纳米微晶的形成、组装和聚集问题以及影响前驱相形成和转化的物理化学和生物学因素细胞调节的固态相转变和物种转化在生物介质中和细胞作用下难溶无机盐固相形成和溶解过程

工作举例钒的体内和细胞代谢和转运机制细胞表面矿化调控细胞生长WangB,AngewChemIntEd2008,47:3560黄美玲等，化学进展，2013,25:650

二、细胞内微量元素的内稳态调控细胞整体内稳态（globalhomeostasis）依赖于必需微量元素的离子和小分子（如Ca2+、NO、Zn2+、PO43-等）内稳态的维持；微量元素的内稳态通过内在调控机制维持动态平衡；非必需元素则有可能干扰必需元素的内稳态调控，进一步影响细胞整体内稳态。研究微量元素的内稳态控制机制，以及如何调控和如何干预细胞内稳态，是研究微量元素的病理、药理作用的一个基础。

重要进展Cu、Fe、Ni等多种金属运输体系（trafficking）的调控机制一些重要疾病相关的铜、铁、锌等元素细胞内分布异常铜、铁、锌等元素内稳态之间的关系稀土与铁代谢的相互作用金属稳态-活性氧-氧化磷酸化-DNA甲基化等多种细胞稳态之间的关系硒蛋白的表达调控机制SECIS和一系列反式作用因子对TGA编码的调控Hg或As对硒内稳态和硒蛋白的合成的影响

三、微量元素对细胞网络的作用细胞的功能基础是酶和各种功能蛋白质蛋白质修饰和表达控制是两种基本的调控手段细胞信号网络是细胞响应各种外源性因素、调控基因表达的机制。微量元素物种可直接作用于应激响应蛋白或通过内稳态变化调控细胞信号，从而调控基因表达和细胞功能。（无机小分子）充当直接的细胞信使第二信使Ca2+信号分子HS-，Sx2-，S2O32-，SO32-，SCN-，OSCN-，SCN-，CN-，SeO32-，NO，CO，H2S）。

重要进展金属配合物与特定生物分子的结合反应和功能调控DNA/RNA的结构识别及其生物功能调控金属酶的结构和功能模拟或生物灵感配合物除钙离子以外，细胞内锌、铜、铁离子等金属离子，非金属小分子和自由基（H2O2,NO,H