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两亲性嵌段聚合物胶束：攻克阿霉素抗肿瘤多药耐药性的新策略

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤严重威胁着人类的生命健康，化学药物治疗作为肿瘤治疗的重要手段之一，在临床中广泛应用。然而，肿瘤细胞的多药耐药性（MultidrugResistance，MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因之一，极大地限制了化疗药物的疗效，导致肿瘤复发和转移的风险增加，成为肿瘤治疗领域亟待解决的难题。

阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种广谱的蒽环类抗肿瘤药物，通过嵌入DNA双螺旋结构，抑制DNA和RNA的合成，从而发挥强大的抗肿瘤活性，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。但阿霉素在临床应用中面临着诸多困境。一方面，阿霉素的水溶性较差，导致其在体内的溶解度低，生物利用度不高，影响了药物的疗效，也增加了患者的用药负担。另一方面，阿霉素具有较大的毒性，尤其是对心脏和骨髓的毒性，限制了其在临床上的使用剂量和疗程，长期使用或过量使用可能导致严重的心脏毒性，甚至危及生命。更为严峻的是，肿瘤细胞对阿霉素极易产生多药耐药性，许多肿瘤患者在接受阿霉素治疗一段时间后，肿瘤细胞会对阿霉素以及其他多种结构和作用机制不同的化疗药物产生交叉耐药，使得治疗效果大打折扣，甚至治疗失败。

为了克服阿霉素的上述局限性，提高其抗肿瘤疗效，研发新型的药物递送系统成为研究热点。两亲性嵌段聚合物胶束作为一种新型的纳米药物载体，展现出独特的优势。两亲性嵌段聚合物由亲水链段和疏水链段构成，在水性介质中能够自组装形成具有“核-壳”结构的纳米胶束。其中，亲脂性的核可以有效地包裹疏水性的阿霉素，提高其溶解度；而亲水性的壳层则使胶束能够稳定地分散在水溶液中，增加了药物的稳定性和体内循环时间。同时，由于肿瘤组织血管具有高渗透性和高滞留性（EnhancedPermeabilityandRetention，EPR）效应，两亲性嵌段聚合物胶束的纳米尺寸（10-200nm）使其能够被动靶向肿瘤组织，实现药物在肿瘤部位的富集，提高药物的疗效，减少对正常组织的毒副作用。此外，通过对两亲性嵌段聚合物进行功能化修饰，还可以赋予胶束主动靶向性，进一步提高其对肿瘤细胞的靶向能力，增强阿霉素对肿瘤细胞的杀伤作用，克服肿瘤的多药耐药性。

因此，研究两亲性嵌段聚合物胶束运载阿霉素克服多药耐药性具有重要的理论意义和临床应用价值。从理论角度来看，深入探究两亲性嵌段聚合物胶束与阿霉素的相互作用机制、胶束在体内的转运过程以及克服多药耐药性的作用机制，有助于丰富和完善药物递送系统的理论体系，为新型纳米药物载体的设计和开发提供理论指导。从临床应用角度而言，开发高效、安全的两亲性嵌段聚合物胶束运载阿霉素的药物递送系统，有望显著提高阿霉素的抗肿瘤疗效，降低其毒副作用，克服肿瘤的多药耐药性，为肿瘤患者提供更加有效的治疗手段，改善患者的生存质量和预后，具有广阔的应用前景。

1.2国内外研究现状

国内外学者在两亲性嵌段聚合物胶束运载阿霉素及克服多药耐药性方面开展了大量研究，取得了一系列重要进展。

在两亲性嵌段聚合物材料的选择和胶束制备方法上，研究人员不断探索创新。常用的亲水链段材料包括聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）等，它们具有良好的水溶性、生物相容性和非免疫原性，能够有效延长胶束在血液循环中的时间。疏水链段材料则有聚丙交酯（PLLA）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）等可生物降解的聚酯类，以及聚天冬氨酸（PAsp）、聚卞基天冬氨酸（PBLA）等氨基酸类。不同的材料组合和制备方法会影响胶束的性能，如临界胶束浓度（CMC）、粒径、载药量、包封率和药物释放特性等。目前，制备两亲性嵌段聚合物胶束的方法主要有化学结合法、物理包裹法等。化学结合法通过将药物分子与聚合物的疏水链官能团进行化学反应，实现药物的共价结合，能有效控制药物释放速度，但需要合适的官能团，应用受到一定限制；物理包裹法则利用胶束疏水内核和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束中，包括空白胶束载药法、透析法、乳化法、溶剂挥发法和冻干法等，其中透析法是实验室常用的制备方法。

在两亲性嵌段聚合物胶束运载阿霉素的研究中，众多实验表明这种载药体系能够显著提高阿霉素的溶解度和稳定性。例如，有研究利用PEG-PCL两亲性嵌段聚合物制备了阿霉素载药胶束，实验结果显示该胶束有效改善了阿霉素的水溶性，使其在水溶液中能够稳定存在。在体内外药效学研究方面，相关实验表明，两亲性嵌段聚合物胶束运载阿霉素能够增强药物对肿瘤细胞的靶向性，提高药物在肿瘤组织中的浓度，从而增强抗肿瘤效果。如以对阿霉素耐药的人肺腺癌细胞A549/DOX为模型进行的研究发现，两亲性嵌段聚合物胶束运载的阿霉素对耐药细胞的毒性大于游离的阿霉素，能够