抗肿瘤药(药物化学).pptVIP

抗肿瘤药

AntineoplasticAgents

;恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。

我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。

;恶性肿瘤的治疗;肿瘤化疗里程碑;抗肿瘤药

两大障碍;第一节生物烷化剂

第二节抗代谢药物

第三节抗肿瘤天然药物

及其他抗肿瘤药物;向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。

烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。

1、C－烷基化C－H→C－R

2、N－烷基化N－H→N－R

3、O－烷基化O－H→O－R;定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。;

药物;烷化剂分类-化学结构;载体部分烷基化部分;

盐酸氮芥

;Syntheticrouteofnitrogenmustards;（二）作用机制（烷基化历程）;目的：提高选择性，降低毒性;Mechanism——芳香氮芥;慢;3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性;;氮甲与DNA中鸟嘌呤交联;泼尼莫司汀;

P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物;【合成】;;环磷酰胺;

抗瘤谱

;异环磷酰胺曲磷胺;Tepa*Thiotepa

(替哌)(塞替哌)

;抗生素类：丝裂霉素C（P196）;;三、甲磺酸酯及卤代多元醇类;;二溴甘露醇二溴卫矛醇

;卡莫司汀,卡氮芥;Decompositionofchloroethylnitrosoureas.;洛莫司汀:R=

司莫司汀:R=

盐酸尼莫司汀:R=

雷莫司汀:R=

;第二节抗代谢药物

;设计原理：代谢拮抗;一、嘧啶拮抗物

（一）尿嘧啶衍生物;合成;稳定性;

氟尿嘧啶的前药（降低毒性）;作用机理;FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶

TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸;抗瘤谱;（二）胞嘧啶衍生物;盐酸吉西他滨;盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司;二、嘌呤拮抗物;磺巯嘌呤钠，溶癌呤

（改善溶解性，提高选择性）;巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）

;叶酸：

核酸生物合成的代谢物

红细胞发育生长的重要因子

叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病;FolicAcid(叶酸)

Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤);作用机理图;

中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）;第三节抗肿瘤天然药物

及其他抗肿瘤药物;喜树;喜树碱;10-羟基喜树碱;鬼臼毒素类;干扰微管蛋白聚合/解聚;

长春花;长春花生物碱类

;紫杉醇

从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。;紫杉醇研发过程;多西他赛;紫杉烷;主要问题：

(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；

(2)植物中含量低且生长缓慢（20cm粗需100年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300万美元/公斤）。

解决：

1、化学修饰，提高利用度；

2、生物合成和化学半合成；

3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25—40万美元/公斤;紫杉醇的全合成;紫杉醇类抗肿瘤药构效关系;紫杉醇是广谱抗肿瘤药物;1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。;（一）多肽类抗生素：博来霉素

放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素

–用于临床的是混合物

–以A-２和B-２为主要成分

;A2:X=

B2:X=

;放线菌素D(更生霉素)

链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。;结合的方式可能是

;p486;多柔比星（阿霉素)柔红霉素;表柔比星（表阿霉素）;作用机制;

蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系;N-O-O三角形;米托蒽醌;抗生素类：丝裂霉素C（P196）;;三、金属铂配合物;发现;

1969年首次报道

–顺铂对动物