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2025年化学制药中试生产方案设计与实施实操考核卷及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

一、

请以一个hypothetical的化学药物（例如，假设一种名为“依布沙坦”的药物，其某关键中间体或最终产品的小试工艺路线如下：原料A经反应生成中间体B，B经纯化后与原料C反应生成目标产物D，最后经后处理得到成品）为背景，设计一套该药物的中试生产方案。

1.阐述从小试放大到中试生产时，在工艺路线、关键工艺参数（至少列举三种，并说明选择依据）及纯化方法等方面可能需要进行调整或优化的原因。

2.假设中试生产规模为500kg/批，请计算该批次反应所需原料A、原料C的理论投料量（假设摩尔比为1:1.05:1，原料A、B、C的摩尔质量分别为150g/mol,280g/mol,180g/mol，且原料A和C的利用率分别为95%和90%）。溶剂使用需考虑经济性和环保性，请简述选择主要溶剂的依据，并列出预计的溶剂消耗量（以kg/批为单位）。

3.简述在中试生产中，针对上述工艺路线，需要进行哪些关键的风险识别与评估，并针对至少两种风险提出具体的安全操作规程或应急预案要点。

二、

在实施上述中试生产方案过程中，可能出现以下情况：

1.反应釜在反应中后期出现搅拌效率明显下降的现象，导致反应时间延长。请分析可能的原因，并提出2-3种排查和解决该问题的方法。

2.在产品纯化阶段（例如，假设为萃取-蒸馏分离），发现目标产物D的收率低于预期，且存在主要杂质。请分析导致收率偏低和杂质产生的可能原因（至少提出两种），并简述你将如何进行初步的排查和优化。

3.假设中试生产需要进行多批次连续运行，请简述在确保批次间衔接顺畅、产品质量稳定的前提下，进行批次切换时应关注的关键操作步骤和注意事项。

三、

1.某制药企业计划建设一条新的化学药物中试生产线，投资预算为2000万元人民币。请从设备投资、场地、公用工程、人员配备等方面，简述在项目初期需要进行哪些关键的技术经济性分析，以评估项目的可行性。

2.中试生产不仅关注产品质量和产量，也需考虑环境影响。请列举在中试生产方案设计和实施中，应至少采取哪三种措施来降低“三废”（废水、废气、固体废物）的产生，并简述其中一种措施的具体实施方法。

3.请简述中试生产团队中，一个负责工艺执行的工程师在单次中试生产运行前、中、后分别需要承担哪些主要职责。

试卷答案

一、

1.答案：

*工艺路线调整：小试规模下可能采用简易反应器或搅拌方式，中试需放大至标准反应釜，可能需调整反应器类型或搅拌形式以强化传质传热。纯化方法从小试的简易抽滤、分液漏斗等可能放大至使用离心机、层析柱、精馏塔等更高效的设备。

*参数调整与依据：

*反应温度：中试规模增大，传热面积与体积比减小，散热变慢，可能需适当降低反应温度以防副反应或安全风险，依据是传质传热规律和反应动力学。

*反应时间：放大可能导致混合不均，反应速率分布变宽，反应时间可能需延长以保证转化率，依据是混合效率对反应速率的影响。

*溶剂量：中试需考虑成本和环保，应尽可能降低溶剂量，在保证良好混合和传质的前提下，依据是绿色化学原则和溶剂使用经济性。

*原料投料量计算：

*中试规模500kg/批，假设目标产物D的摩尔质量为M_D=180g/mol。

*理论产量（mol）=500kg/180g/mol≈2777.8mol。

*原料A投料量（mol）=2777.8mol/1.05≈2642.6mol。

*原料A投料质量（kg）=2642.6mol*150g/mol/1000≈396.4kg。

*原料C投料量（mol）=2777.8mol/1.00≈2777.8mol。

*原料C投料质量（kg）=2777.8mol*180g/mol/1000/0.90≈5555.8kg。

*溶剂选择与消耗：常选乙醇、乙酸乙酯、甲苯等，依据是溶解性好、与产物/原料互溶性好、毒性低、沸点适中、易回收等。溶剂消耗量需根据各步反应体积、物料浓度、回收率估算，估算值需基于工艺设计计算，此处略。

*风险识别与控制要点：

*风险1：反应失控（过热、爆炸）。依据：强放热反应、中试混合效率可能下降。控制：严格控制加料速率和反应温度