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Ghrelin对雌激素诱导小鼠胸腺萎缩的干预效应及基因表达调控机制探究

一、引言

1.1研究背景

胸腺作为机体重要的中枢免疫器官，在免疫系统中占据着核心地位。其主要功能是为T细胞前体发育和成熟的T淋巴细胞提供关键的微环境，对机体免疫功能的建立和维持起着不可或缺的作用。T细胞在胸腺中经历复杂的分化和成熟过程，获得识别病原体和肿瘤细胞的能力，同时通过阴性选择对自身抗原产生耐受，从而避免自身免疫病的发生。在青春期之前，胸腺体积达到最大值，随后便开始逐渐萎缩，这一过程既受到生理性衰老的影响，也与各种病理损伤密切相关。

在众多影响胸腺的因素中，雌激素诱导小鼠胸腺萎缩的现象备受关注。人类和动物在性成熟后，体内类固醇性激素分泌增加，胸腺逐渐萎缩和功能减退，这既是免疫衰老的重要标志，也是导致机体逐渐衰老的重要原因之一。研究表明，雌激素与胸腺内的雌激素受体（ER）结合，可诱导胸腺细胞凋亡，进而导致胸腺缩小。例如，有实验发现雌Wisteralbino鼠性腺切除后，各组胸腺重量均增加，给予雌激素替代后胸腺重量减小，有力地说明了雌激素可导致胸腺退化。雌激素作用的发挥主要通过与ER的结合来实现，ER包括ERα和ERβ，它们广泛存在于免疫系统中，在胸腺细胞基质成分和胸腺细胞中都含有ERα，ERβ在人胸腺表达较高，在大鼠胸腺也有较低表达。ER对于胸腺具有双重作用：一方面，胸腺的正常发育离不开ER，缺乏ERα会导致出生后胸腺体积显著减小；另一方面，ER也介导了雌二醇诱导的胸腺萎缩，注射ER拮抗剂后，雌激素所引起的胸腺萎缩即被阻滞。

Ghrelin是一种内源性脑肠肽，近年来其在免疫调节等方面的作用逐渐被揭示。研究发现，Ghrelin免疫反应阳性细胞在胸腺内分布广泛，胸腺皮质浅层的Ghrelin阳性细胞呈巨噬细胞形态特点，皮髓质交界区有大量上皮性网状细胞呈Ghrelin免疫反应阳性，胸腺髓质内Ghrelin阳性信号主要定位于树突状细胞和上皮性网状细胞，胸腺小体呈Ghrelin免疫反应强阳性，这表明Ghrelin可能参与胸腺细胞分化和成熟的调节。在鸭胸腺个体发育中存在Ghrelin免疫阳性细胞，其数量表现出明显的增龄变化特性，与胸腺退化密切相关。额外施用Ghrelin等可防止压力介导的胸腺萎缩，注射Ghrelin可显著增大年老小鼠的胸腺、提升细胞数量和T细胞输出。然而，目前关于Ghrelin对雌激素诱导小鼠胸腺萎缩及其相关基因表达的影响尚不完全清楚，深入探究这一作用机制具有重要的理论和现实意义。

1.2研究目的和意义

本研究旨在深入揭示Ghrelin对雌激素诱导小鼠胸腺萎缩及相关基因表达的影响。通过系统研究，明确Ghrelin在这一过程中的具体作用机制，为进一步理解胸腺萎缩的调控机制以及免疫调节的分子细胞学基础提供理论依据。

从理论意义上讲，本研究有助于完善我们对胸腺发育、退化以及免疫调节机制的认识。深入探究Ghrelin与雌激素诱导的胸腺萎缩之间的关系，能够揭示免疫-神经-内分泌网络中各因素之间的相互作用，填补相关领域在分子机制研究方面的空白，为后续相关研究提供重要的参考和思路。

在临床应用方面，本研究成果具有潜在的价值。随着年龄的增长，胸腺萎缩导致的免疫功能下降是许多老年人面临的问题，此外，一些疾病治疗过程中也可能出现胸腺损伤和免疫抑制的情况。如果能够明确Ghrelin对雌激素诱导小鼠胸腺萎缩的影响机制，或许可以为开发促进胸腺再生、改善免疫功能的新方法和新药物提供靶点，为治疗免疫功能低下相关疾病、延缓免疫衰老等提供新的策略和途径，从而提高患者的生活质量和健康水平。

1.3国内外研究现状

在雌激素诱导小鼠胸腺萎缩机制的研究方面，国内外学者已取得了一定的进展。有研究表明，雌激素可能通过调节胸腺细胞因子抑制胸腺上皮细胞的增殖，同时激活Caspase级联程序的启动和执行阶段及Fas/FasL凋亡信号通路，促进胸腺细胞的凋亡，最终导致小鼠胸腺萎缩。注射雌激素后，小鼠胸腺指数显著下降，胸腺中凋亡细胞数量显著上升，细胞因子TGF-β1表达量显著升高，IL-6表达量略为升高，而IL-7表达量显著降低；凋亡相关蛋白Caspase-3、Caspase-9、FADD表达量显著上升，FasL表达量略有上升，而Bcl-2表达量显著降低。也有研究发现，雌激素与胸腺内的ER结合，诱导胸腺细胞凋亡，导致胸腺缩小，且性腺切除术后雌激素代替造成胸腺皮质的退化，可能是雌激素通过直接与胸腺淋巴细胞上的ER结合或通过结合网状上皮细胞上的受体，抑制T淋巴细胞的增殖和分化刺激因子的产生而引起的。

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