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硫化氢（H2S）对肝星状细胞生理特性及钙池操纵Ca2+通道的调控机制研究

一、引言

1.1研究背景

肝脏作为人体最大的实质性器官，承担着代谢、解毒、免疫等重要功能，在维持生命活动中起着不可或缺的作用。然而，肝脏疾病已成为世界公认的公共卫生问题，全球肝脏疾病人数高达13亿，且发病率呈上升趋势。我国肝病患者突破4亿，包括6000万酒精性肝病患者、2亿非酒精性脂肪肝患者。这些肝脏疾病严重威胁着人类的健康，给社会和家庭带来了沉重的负担。肝纤维化是众多肝脏疾病发展过程中的一个关键病理阶段，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，也是慢性肝病向肝硬化发展的关键环节。一旦肝纤维化进程启动，若不加以有效干预，往往会逐渐发展为肝硬化，甚至肝癌，导致肝脏功能衰竭，危及生命。目前，临床用于治愈肝脏疾病的药物非常有限，因此，深入研究肝纤维化的发病机制，寻找有效的治疗靶点和干预措施，对于防治肝脏疾病具有重要的意义。

肝星状细胞（hepaticstellatecells，HSCs）在肝纤维化的发生发展过程中扮演着核心角色。正常情况下，肝星状细胞处于静止状态，主要参与维生素A的储存和代谢等生理功能。当肝脏受到长期或严重的损伤，如病毒感染、酒精滥用、药物损伤、自身免疫性疾病等，肝星状细胞会被激活，发生表型转化，从静止的储存维生素A的细胞转变为具有增殖、收缩、合成和分泌细胞外基质能力的肌成纤维细胞样细胞。激活的肝星状细胞大量增殖，产生并分泌大量的细胞外基质，如胶原蛋白、纤连蛋白等，导致细胞外基质在肝脏内过度沉积，从而引起肝脏纤维化。此外，活化的肝星状细胞还会产生大量的胶原以及细胞外基质，同时星状细胞内的内酯滴和维生素E减少，粗面内质网和微丝增多，这些变化都进一步促进了肝纤维化的发展。因此，深入了解肝星状细胞的活化机制以及如何有效调控其功能，成为了防治肝纤维化的关键。

近年来，硫化氢（hydrogensulfide，H2S）作为一种新型的气体信号分子，在生物体内的生理和病理过程中发挥着重要作用，逐渐成为医学和生物学领域的研究热点。在肝脏研究中，H2S的作用也日益受到关注。越来越多的研究表明，H2S与肝脏的生理功能和疾病发生发展密切相关。它不仅参与了肝脏的代谢、解毒等正常生理过程，还在肝脏疾病，如肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化等的发病机制中扮演着重要角色。H2S可以通过调节肝脏细胞的增殖、凋亡、炎症反应和氧化应激等过程，影响肝脏疾病的进程。然而，目前关于H2S对肝星状细胞的具体作用机制尚未完全明确，仍存在许多亟待解决的问题。

1.2H2S的生物学特性

硫化氢（H2S）是一种具有臭鸡蛋气味的无色气体，长期以来被认为是一种有毒气体和环境污染物。然而，近年来的研究发现，H2S在生物体内具有重要的生理和病理作用，是一种新型的气体信号分子。在哺乳动物体内，H2S主要由胱硫醚β-合酶（cystathionineβ-synthase，CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（cystathionineγ-lyase，CSE）和3-巯基丙酮酸硫基转移酶（3-mercaptopyruvatesulfurtransferase，MPST）等催化产生。其中，CBS主要分布在中枢神经系统、肝脏以及肾脏等脏器中，呈现高表达；CSE在心血管系统、肝脏、肾脏、胰岛等器官中高表达；MPST在中枢神经系统和血管内皮等中表现出高表达。这些生成酶的分布特异性决定了H2S在不同组织和器官中的产生和功能调节具有一定的差异。

H2S在体内的代谢途径主要包括甲基化、氧化以及呼气等方式，以实现其快速分解和排出，从而维持体内H2S的相对稳态。细胞质中的硫醇S-甲基转移酶可催化H2S发生甲基化，转变为甲硫醇和甲硫醚；线粒体中的硫化物-醌还原酶可催化H2S的氧化反应。体内产生的H2S可以硫酸盐、硫代硫酸盐等形式随尿液排出体外，也可以气体的形式经由呼吸系统快速排出体外。

H2S在生物体内具有广泛的生理病理作用，且表现出显著的双向效应。低浓度的H2S对机体具有保护功能，它可以调节血管舒张，降低血压，改善微循环；调节神经系统功能，参与神经递质的释放和调节，对学习、记忆等认知功能具有重要影响；还具有抗炎、抗氧化应激等作用，能够减轻组织和细胞的损伤。在心血管系统中，H2S可以通过激活血管平滑肌细胞中的ATP敏感性钾通道，使细胞膜超极化，从而导致血管舒张，降低血压。在神经系统中，H2S参与了谷氨酸等神经递质的释放调节，对神经元的兴奋性和神经信号传递具有重要作用。在炎症反应中，H2S可以抑制炎症细胞的活化和炎症因子的释放，减轻炎症损伤。而高浓度的H2S则具有较强的生物毒性，可导致细胞损伤、组织坏死