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普萘洛尔对体外培养婴幼儿血管瘤内皮细胞VEGF、MMP-2的影响：机制与临床意义探究

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1婴幼儿血管瘤的现状

婴幼儿血管瘤（InfantileHemangiomas，IH）是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，在新生儿中的患病率约为4%-10%，早产儿及低体重儿的发病率更高，部分极低出生体重儿发病率可达22.9%。女婴发病率约为男婴的3倍。这类肿瘤常在出生时或出生后不久出现，大多数病变在出生后几周内即可显现，先天发病者较为少见。头颈部是最常受累的部位，约占60%，其次是躯干和四肢，外阴、内脏如肝脏、肠等也可累及，但肺部罕见。大部分表现为单独的皮肤和/或皮下损害，约有15%的病人为多发性损害。

婴幼儿血管瘤具有独特的生长模式，分为增殖期、消退期和消退完成期。在增殖期，瘤体往往在6个月以内快速生长，浅表血管瘤呈鲜红色，颜色逐渐加深；深部血管瘤表面的皮肤隆起，可透出蓝色。此阶段若瘤体生长迅速，可能出现破溃、出血等情况，若处理不当，易引发继发感染，进而导致溃疡形成，最终可能遗留瘢痕，不仅影响患儿外观，还可能对其心理发育造成不良影响。一些特殊部位的血管瘤，如位于眼睑、眼眶、鼻、唇、口腔、会阴等部位，可导致严重的功能障碍，如影响视力、听力、呼吸、吞咽等；部分伴有全身并发症，如充血性心力衰竭、血小板减少、凝血机制障碍等，对患儿生命健康构成威胁。进入消退期后，血管瘤增长逐渐停止并开始缓慢地消退，这一过程可长达数年，甚至10年左右，消退完成后约有40％的患儿会残存皮肤及皮下组织退行性改变，如瘢痕、萎缩、脱色素、毛细血管扩张和皮肤松弛等。

尽管大多数婴幼儿血管瘤有自然消退的倾向，但由于其生长部位、范围、速度等因素，部分血管瘤仍需要适当、及时的处理。目前治疗婴幼儿血管瘤的方法多种多样，包括手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、注射治疗、外用药物治疗、口服药物治疗等。然而，这些传统治疗方法存在诸多局限性，如手术切除可能导致出血、感染、瘢痕形成等并发症；冷冻治疗易引起局部组织冻伤、坏死；放射治疗可能增加患儿日后患癌风险；激光治疗对于深部血管瘤效果欠佳等。因此，寻找一种安全、有效的治疗方法成为临床研究的重点。

1.1.2普萘洛尔治疗的兴起

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的发现颇具戏剧性。2008年，法国医生Léauté-Labrèze等在治疗一名患有严重鼻腔毛细血管瘤导致阻塞性、肥厚性心肌病的患儿时，使用了心内科常用的降血压药——非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol），剂量为2mg/（kg?d）。令人意外的是，在治疗过程中发现患儿的血管瘤逐渐变小，停用激素治疗后仍继续好转，最后血管瘤几近完全消失。随后，类似的情况又发生在另一例患儿身上。基于这两个偶然发现，在征得患儿父母同意后，他们又给另外9例颜面血管瘤患儿使用普萘洛尔，所有患儿在用药后24小时内都见到血管瘤颜色变浅。11例患儿中，无一例出现严重的不良反应，但有个别出现血压偏低。这一发现开启了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的新篇章。

此后，一系列病例研究和临床实践证实了普萘洛尔对婴幼儿血管瘤的显著疗效，其在临床应用中迅速得到推广。与传统治疗方法相比，普萘洛尔具有口服方便、疗效确切、不良反应相对较少等优点，已成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。然而，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的确切作用机制尚未完全明确，这在一定程度上限制了其更精准、更有效的应用。深入研究普萘洛尔的作用机制，对于优化治疗方案、提高治疗效果、减少不良反应具有重要意义。

1.1.3VEGF和MMP-2的研究价值

血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在血管瘤的发生、发展过程中起着关键作用。VEGF能够特异性地作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和存活，同时增加血管通透性，诱导新生血管的形成。在婴幼儿血管瘤的增殖期，VEGF的表达水平显著升高，促使大量新生血管生成，为瘤体的快速生长提供充足的营养和氧气，从而推动血管瘤的发展。研究表明，抑制VEGF的表达或活性，可有效抑制血管瘤内皮细胞的增殖和血管生成，进而抑制血管瘤的生长。因此，VEGF被认为是血管瘤治疗的重要靶点之一。

基质金属蛋白酶-2（MatrixMetalloproteinase-2，MMP-2）属于基质金属蛋白酶家族，是一种锌离子依赖的内肽酶。MMP-2能够降解细胞外基质中的多种成分，如胶原蛋白、明胶等，在细胞的迁移、侵袭和血管生成过程中发挥重要作用。在血管瘤的发展过程中，MMP-2参与了血管重塑和瘤体的生长、侵袭。高水平的MMP-2可降解血管基