探索巨颌症中SH3BP2基因突变与蛋白表达的关联及致病机制.docxVIP

探索巨颌症中SH3BP2基因突变与蛋白表达的关联及致病机制

一、引言

1.1研究背景与目的

巨颌症（cherubism），又称家族性颌骨纤维异常增殖症，是一种较为罕见的良性、自限性颌骨多囊性疾病。其具有家族性倾向，目前普遍被认为是一种常染色体显性遗传性疾病。在临床上，巨颌症通常在儿童期发病，以下颌骨受累最为常见，随着病情发展，患者会出现颊部及颌骨进行性膨大，导致面部突起变圆，呈现出典型的“胖娃娃面容”。同时，牙列不整、牙齿移位等牙颌系统发育异常的症状也较为明显，严重时甚至会引发眼球突出、复视、眼球移位及视力受损等并发症，对患者的外貌、口腔功能以及身心健康均造成严重影响。

自2001年Ueki等学者通过连锁和单模标本分析，将巨颌症的致病基因定位于染色体4p16.3区域的两个markerD4S127和D4S1152间1.5Mb的范围内，并确定该区域内的SH3BP2基因为巨颌症的候选致病基因后，SH3BP2基因与巨颌症的关系成为研究热点。SH3BP2基因全长20.35kb，含有13个外显子，其mRNA共有7300个碱基，编码561个氨基酸，表达产物SH3BP2蛋白是c-Abl致癌基因的调节蛋白，分子量为62.2kD。该基因包含三个功能区域：一个N端Pleckstrin同源结构域（PH），一个SH3结合位点（富脯氨酸Pro区域）和一个C端SH2结构域。研究发现，SH3BP2基因的错义点突变在分子水平上导致了巨颌症的发生，且大部分点突变位于外显子9，对应于SH3BP2蛋白的Pro和SH2区域之间部分，从而导致作为转录因子的从415～420的6个氨基酸（RSPPDG）范围内的替换。其中，外显子9的418位脯氨酸P突变为亮氨酸L、精氨酸R、组氨酸H是最常见的点突变。此外，不同学者还陆续报道了多种可导致家族性和非家族性巨颌症的点突变。

多核破骨样细胞是巨颌症病变组织中较具特征性的细胞，与疾病病变的临床病理表现密切相关。SH3BP2基因突变与巨颌症病变细胞之间可能存在着某种内在联系，然而目前关于SH3BP2基因在巨颌症病人中的突变情况尚未完全明确，其具体的致病机制以及在病变细胞中的作用机制也有待深入探究。

本研究旨在通过检测巨颌症候选基因SH3BP2在中国人群患者中的突变以及其蛋白表达的情况，探讨国人巨颌症致病基因的突变位点及突变类型，并初步探讨SH3BP2基因突变与巨颌症病变细胞的一些关系。期望通过本研究，进一步揭示巨颌症的发病机制，为今后巨颌症的基因诊断提供准确的分子生物学依据，助力实现早期精准诊断；在治疗方面，为研发新的治疗方法和药物提供理论基础，探索更有效的治疗策略；同时，在预防领域，通过对致病基因的深入了解，为遗传咨询和预防措施的制定提供参考，降低巨颌症的发病率，改善患者的生活质量。

1.2国内外研究现状

自巨颌症致病基因被定位于染色体4p16.3区域并确定SH3BP2基因为候选致病基因以来，国内外学者围绕SH3BP2基因展开了大量研究。

在突变类型研究方面，国外学者Ueki等早在2001年就发现了SH3BP2基因的7种点突变，后续研究进一步明确大部分点突变位于外显子9，集中在对应SH3BP2蛋白的Pro和SH2区域之间，导致415-420氨基酸范围内的替换。其中，外显子9的418位脯氨酸P突变为亮氨酸L、精氨酸R、组氨酸H是最为常见的突变类型。国内李翠英等于2006年报道了一种新的点突变，即编码419位蛋白的密码子一个碱基由A突变为G，编码蛋白由Asp突变为Gly。近年来，也有新的突变位点被发现，如位于SH3BP2第四外显子上的一个胞嘧啶突变成胸腺嘧啶（c.320CT），相应第107位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸（T107M）。

关于突变频率，由于巨颌症发病率低，不同地区和人群的样本量有限，目前尚未有大规模流行病学调查统计的准确突变频率数据。但从已有的研究病例来看，家族性巨颌症患者中SH3BP2基因突变检出率相对较高，非家族性病例也有一定比例的突变发现，但不同研究之间存在差异。

在SH3BP2蛋白表达研究上，有研究利用免疫组织化学等方法检测发现，在巨颌症病变组织中的多核破骨样细胞以及部分单核基质细胞胞浆中均有SH3BP2蛋白表达。这表明SH3BP2蛋白可能在病变组织细胞中发挥重要作用，且与多核破骨样细胞密切相关，因为多核破骨样细胞是巨颌症病变组织中具有特征性的细胞，与疾病病变的临床病理表现密切相关。

然而，当前研究仍存在一些不足之处