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鼠源性间充质干细胞株C3H10移植对小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎的治疗作用及机制探究

一、引言

1.1研究背景

实验性变态反应性脑脊髓炎（ExperimentalAllergicEncephalomyelitis，EAE）作为一种由活化T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，主要病理特征表现为血管周围炎性细胞浸润以及中枢神经脱髓鞘反应。在临床症状、生化指标及病理等诸多方面，EAE与多发性硬化（MultipleSclerosis，MS）具有高度相似的特征，因此，EAE被广泛认为是研究MS的理想动物模型。

多发性硬化是一种累及中枢神经系统白质的炎性脱髓鞘疾病，多在青、中年发病，男女均可患病，男女比例约为1:2，常呈亚急性发病。其临床特点显著，具有空间多发性，即病变部位多发，可累及大脑、小脑、脑干、脊髓和视神经等多个部位；还具有时间多发性，表现为缓解-复发的病程，由于反复发作，往往会遗留神经功能障碍，导致病程呈阶梯式发展，每发作一次，病情损害便加重一次，且损害难以恢复到前一次的程度。常见的首发症状包括肢体发麻感觉异常（约占1/3）、共济失调（约占1/5）以及眼部症状（如眼球震颤、复视或视力减退，一般占20％左右）。随着病情发展，还可能出现肢体无力、感觉异常、视力下降或复视、共济失调、构音障碍、疼痛不适、尿便功能障碍及精神症状等一系列复杂表现。这些症状严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭带来沉重负担，同时也对社会医疗资源造成较大压力。

目前，国内外学者普遍利用易感动物建立EAE模型，以此来深入阐明MS及EAE的发病机制，并为检测病情、预防复发、选择合理治疗方案以及筛选新方法、新药物等提供可靠的实验依据。已有研究发现，在EAE早期将脂肪来源的间充质干细胞经静脉输注到动物模型体内，能够减轻脊髓炎症和脱髓鞘改变，且在淋巴器官和中枢神经系统中能够检测到该成体干细胞（adultstemcells，ASCs），但具体的作用及机制尚未完全明确。间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）作为一类来源于发育早期中胚层的多能干细胞，具有高度自我更新能力和多向分化潜能，广泛存在于全身多种组织中。近年来，随着对MSCs免疫学特性的深入研究，其在自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）治疗领域展现出巨大的潜力和应用前景。MSCs不仅可以由中胚层分化为多谱系细胞，以代替病变受损的细胞组织，还具有独特的免疫调控作用。通过间接作用于一系列可溶性细胞因子，MSCs能够从免疫学层面调控多种抑炎因子释放，使机体获得免疫耐受性，保持免疫自稳。此外，MSCs可躲避异体T细胞和NK细胞的识别，从而在异种体内长期存活，具有低免疫原性和双向免疫调整能力，这使其成为临床治疗各种疾病和再生治疗的新兴选择。在多种自身免疫性疾病的临床试验和治疗中，MSCs已被证实具有一定疗效，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、1型糖尿病等。然而，MSCs在治疗EAE及MS等疾病方面，仍存在诸多问题亟待解决，如治疗机制尚未完全明确，在临床应用中MSCs的来源、剂量、输注频次等关键环节也需进一步探讨。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入观察鼠源性间充质干细胞株C3H10移植对EAE小鼠模型疾病进程的影响。通过建立稳定可靠的EAE小鼠模型，将C3H10细胞移植到模型小鼠体内，密切观察小鼠的发病临床表现，包括神经功能分级评分、体重变化等指标，并通过组织学方法如HE染色、LuxolFast-blue髓鞘染色等，观察小鼠脑和脊髓的病理学改变，以明确C3H10移植是否能对EAE小鼠起到治疗作用，以及具体的治疗效果和可能的作用机制。

本研究对于揭示MSCs治疗自身免疫性疾病的机制具有重要的理论意义，为进一步理解MSCs在免疫调节和组织修复方面的作用提供了新的实验依据，有助于丰富和完善自身免疫性疾病的发病机制和治疗理论体系。从临床应用角度来看，本研究的结果有望为多发性硬化等自身免疫性疾病的治疗开辟新的途径，提供新的治疗策略和方法。通过探索C3H10移植治疗EAE的有效性和安全性，为未来将MSCs应用于人类自身免疫性疾病的治疗提供坚实的实验基础，可能为众多患者带来新的希望，具有重大的临床应用价值和社会意义。

二、实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）概述

2.1EAE的发病机制

2.1.1T细胞介导的免疫反应

在EAE的发病进程中，T细胞扮演着核心角色，发挥着关键作用。其发病起始于机体对外来抗原或自身抗原的识别过程，在EAE的背景下，主要涉及髓鞘抗原，如髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘少突胶质细胞