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DZ2002对MRL/lpr自发性红斑狼疮小鼠的疗效及机制探究

一、引言

1.1系统性红斑狼疮概述

系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，被称为“不死的癌症”。在全球范围内，据2023年的一项荟萃分析结果显示，约有341万例患者，而我国患者达70万-100万例，总数位居首位。其发病机制复杂，涉及遗传、表观遗传、激素、环境等多种因素。这些因素作为免疫反应物或诱导免疫反应物产生，触发先天免疫系统中的Toll样受体（TLR）信号通路，增强I型干扰素（IFN）生成，或调节适应性免疫系统中T细胞和B细胞的发育成熟，最终导致自身抗体过度产生，攻击自身组织和器官。

SLE临床表现多样，症状复杂。皮肤病变方面，患者常出现典型的蝶形红斑，表现为横跨鼻梁和双侧脸颊的对称性红斑，形似蝴蝶；还可能出现盘状红斑，呈边界清晰的圆形或椭圆形红斑，好发于头面部、颈部等暴露部位。关节肌肉症状也是常见表现，多数患者会经历关节疼痛，可累及多个关节，类似类风湿关节炎，部分患者还可能出现晨僵和肌肉无力症状。肾脏受累在SLE中也较为常见，约50%以上患者会出现不同程度的肾脏病变，即狼疮性肾炎，表现为蛋白尿、血尿、水肿、肾功能减退等症状，严重者可发展为肾衰竭。血液系统方面，患者可出现贫血症状，表现为面色苍白、头晕、乏力等；白细胞减少，导致免疫力下降，容易被感染；血小板减少，可出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等出血倾向。此外，SLE还可能累及神经系统，引发头痛、抑郁、焦虑、癫痫发作、认知障碍等神经精神症状；累及心血管系统，出现心包炎、心肌炎、心律失常等心脏病变；累及呼吸系统，导致胸膜炎、间质性肺炎，出现胸痛、咳嗽、呼吸困难等症状。

由于SLE发病机制复杂，临床表现多样，诊断过程极具挑战性，需要综合考虑症状和实验室检查结果。常用的实验室检查指标包括抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、补体水平等。目前，SLE的治疗主要依赖药物，常用药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等。糖皮质激素能快速抑制炎症反应，缓解症状，但长期使用会带来严重副作用，如骨质疏松、感染风险增加、血糖升高、血压升高等。免疫抑制剂可抑制免疫系统过度活跃，减轻自身免疫反应，但也存在骨髓抑制、肝肾功能损害、感染风险增加等不良反应。抗疟药对皮肤和关节症状有一定疗效，但起效缓慢，部分患者可能出现眼部不良反应。虽然这些治疗方法在一定程度上能控制病情，但仍无法根治SLE，许多患者面临疾病复发和并发症困扰，生活质量严重下降，且长期治疗费用高昂，给患者家庭和社会带来沉重经济负担。因此，开发更有效、副作用小的治疗药物和方法成为医学领域的迫切需求。

1.2SLE动物模型

在SLE研究中，动物模型是深入了解疾病发病机制、开发有效治疗方法的重要工具。SLE小鼠模型主要分为自发性和诱导性两类。自发性狼疮模型，如(NZBxNZW)F1、MRL/MpJ-Faslpr（MRL-lpr）和BXSB/Yaa小鼠，它们能自发出现SLE样综合征，具有异质性和复杂性，体现人类SLE的不同方面特征。与非自身免疫小鼠品系的系统性红斑狼疮诱导模型相比，具有遗传易感性的系统性红斑狼疮动物会表现出更严重的器官损伤。这也是自发性狼疮模型通常更适合用于狼疮相关神经精神或其他靶器官疾病建模的原因。诱导性模型则通过化学物质、病毒感染或免疫接种等方式诱导小鼠产生类似SLE的症状。

MRL/lpr小鼠模型是常用的自发性SLE小鼠模型之一，其构建基于Fas基因的自发突变。Fas基因编码的Fas蛋白是一种细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体家族，在调节细胞凋亡过程中发挥关键作用。Fas与其配体FasL结合后，可激活细胞内凋亡信号通路，促使细胞发生凋亡，这对维持免疫系统平衡、清除异常或过度活化的免疫细胞至关重要。在MRL/lpr小鼠中，Fas基因发生突变，导致Fas蛋白功能缺失。当Fas-FasL相互作用无法正常发生时，B和T淋巴细胞的凋亡受阻，大量淋巴细胞异常增殖。这些异常增殖的淋巴细胞会引发过度的免疫反应，产生多种自身抗体，如抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）等，进而形成免疫复合物沉积在组织和器官中，导致炎症损伤。

MRL/lpr小鼠模型与人类SLE在多个方面具有高度相似性。在自身抗体产生方面，MRL/lpr小鼠体内产生的自身抗体谱与人类SLE患者相似，特别是抗双链DNA抗体，其水平升高与疾病活动度密切相关，在人类SLE患者中也是重要的诊断指标和病情监测指标。肾脏病变