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探究miR-122与miR-144表达对大鼠心肌细胞凋亡的调控机制

一、引言

1.1研究背景与意义

心血管疾病作为全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一，具有高发病率、高死亡率的特点。据世界卫生组织（WHO）统计，每年因心血管疾病死亡的人数占全球总死亡人数的首位。心肌细胞凋亡在心血管疾病的发生、发展过程中扮演着关键角色，其异常调控往往导致心肌细胞数量减少、心脏功能受损，进而引发心力衰竭、心肌梗死等严重心血管事件。例如，在心肌梗死发生时，大量心肌细胞因缺血缺氧而发生凋亡，导致心肌组织坏死，心脏泵血功能急剧下降；在心力衰竭患者中，持续的心肌细胞凋亡会加速心肌重构，进一步恶化心脏功能。因此，深入探究心肌细胞凋亡的调控机制，寻找有效的干预靶点，对于心血管疾病的防治具有重要的理论和临床意义。

微小RNA（miRNA）作为一类内源性非编码小分子RNA，长度约为22个核苷酸，通过与靶mRNA的3-非翻译区（3-UTR）互补配对，在转录后水平对基因表达进行精准调控。越来越多的研究表明，miRNA参与了心肌细胞凋亡的复杂调控网络，不同的miRNA在心肌细胞凋亡过程中发挥着促进或抑制的作用。例如，miR-1通过靶向抗凋亡基因Bcl-2，促进心肌细胞凋亡，加重心肌缺血/再灌注损伤；而miR-21则通过抑制促凋亡蛋白PDCD4的表达，发挥抗心肌细胞凋亡的作用。这表明miRNA在心肌细胞凋亡调控中具有重要作用，有望成为心血管疾病治疗的新靶点。

miR-122和miR-144作为miRNA家族中的重要成员，近年来在心血管领域的研究逐渐受到关注。研究发现，miR-122在急性心肌梗死大鼠模型中表达显著上调，且通过靶向下调X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP），激活Caspase-3和Caspase-7等凋亡相关蛋白，促进心肌细胞凋亡；miR-144对心肌细胞凋亡的影响存在争议，有研究表明其过表达可促进心肌细胞凋亡、抑制细胞增殖，而另一部分研究则发现miR-144可通过靶向叉头盒蛋白O1（FOXO1），减轻心脏缺血/再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡。这种争议可能与实验模型、研究方法以及细胞类型等因素有关。因此，进一步深入研究miR-122和miR-144在心肌细胞凋亡中的作用机制，明确其具体的调控靶点和信号通路，对于揭示心血管疾病的发病机制、开发新的治疗策略具有重要的科学价值和临床意义。

1.2国内外研究现状

在国外，对于miR-122与心肌细胞凋亡关系的研究起步较早。有研究通过对急性心肌梗死小鼠模型的研究发现，miR-122的表达水平在心肌梗死后显著升高，且与心肌细胞凋亡率呈正相关。进一步的机制研究表明，miR-122能够直接结合XIAP的mRNA3-UTR区域，抑制XIAP的表达，从而解除对Caspase-3的抑制，激活凋亡信号通路，促进心肌细胞凋亡。此外，还有研究利用体外培养的心肌细胞系，通过转染miR-122模拟物或抑制剂，验证了miR-122对心肌细胞凋亡的调控作用。

关于miR-144与心肌细胞凋亡的研究也取得了一定进展。部分国外学者研究发现，在心脏缺血/再灌注损伤模型中，miR-144的表达下调，而过表达miR-144可以减少心肌梗死面积，降低心肌细胞凋亡率。他们通过生物信息学分析和实验验证，确定了FOXO1是miR-144的直接靶基因，miR-144通过抑制FOXO1的表达，减少活性氧（ROS）的产生，抑制线粒体凋亡通路，从而发挥心肌保护作用。然而，也有研究得出不同的结论，有学者在体外培养的大鼠H9C2胚胎心肌细胞中过表达miR-144，发现细胞增殖明显受到抑制，Caspase-3活性升高，细胞凋亡率增加，提示miR-144可能具有促进心肌细胞凋亡的作用。

在国内，相关研究也在积极开展。有团队通过构建急性心肌梗死大鼠模型，结合体内外实验，深入探讨了miR-122在心肌细胞凋亡中的作用及机制。结果表明，miR-122在急性心肌梗死大鼠心肌组织中的表达显著上调，抑制miR-122的表达可以改善心脏功能，减少心肌细胞凋亡。进一步研究发现，miR-122除了靶向XIAP外，还可能通过调控其他凋亡相关基因，如Bcl-2家族成员，来影响心肌细胞凋亡。

对于miR-144，国内研究同样发现其在心肌缺血/再灌注损伤中表达下调，过表达miR-144可减轻心肌损伤和细胞凋亡。此外，有研究从中医中药角度出发，探讨了中药提取物对miR-144表达及心肌细胞凋亡的影响，发现某些中药成分可以通过上调miR-144的表达，抑制心肌细胞凋亡，为心肌保护提供了新的思路和方法。

尽管国内外在