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凯铂广州研究所

新药品种立项审批报告

项目名称：普瑞巴林

申请人：李冬梅

研究机构：扬子江药业集团有限公司

研发费用：

预计完成时间：年月至年月

申报日期：2010年7月13日

申请人签名日期

表格填写要求

1、表格所有项目必须用电脑打字。

2、课题组长审核意见和子公司负责人批准意见，要真正提出意见，不能简单填写“同意”或“批准”。

3、研究所或子公司立项会要将主要问题和解答简明扼要填写清楚。

4、尽量列出所引用的文献、专利或材料目录。

5、除电子版外，立项报批时必须用书写版，以利于签名。

立题目的

与依据

（摘要，

限500字）

神经病理性疼痛是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征。据估计，全球约有1％的人口受到这类疾病的困扰。癫痫是脑部神经元兴奋性过高而引起的异常放电，为大脑失调综合征。据世界卫生组织统计，全球癫痫病患者总数高达5000万以上，仅中国就超过了600万，发病率约为千分之五。2种疾病均是常见病、难治病。研究发现，很多抗癫痫药同时具有止痛作用。自从抗癫痫药加巴喷丁(gabapentin)2002年在美国获准用于带状疱疹神经痛的治疗以来，在此类疾病的治疗领域取得了重大成功，使抗癫痫药也成为神经病理性。

普瑞巴林（pregabalinPGB）为γ-氨基丁酸（GABA）受体阻滞药，由美国Pfizer公司研发，主要用于成人外周神经痛治疗，包括糖尿病性外周神经痛及带状疱疹后神经痛的治疗，以及成年患者部分性癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林是首个获美国FDA批准的用于治疗2种以上神经性疼痛的药物。2007年6月PGB还被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，并有望被批准用于治疗广泛性焦虑症。辉瑞公司的普瑞巴林胶囊于2010年获得进口批准。鉴于普瑞巴林优越的临床疗效，2007年该药被美国《时代》周刊评为“2007年十大医学进步”之一。自2004年上市以来，其全球销售额不断上升，成为目前世界最畅销处方药之一，09年美国销售第35位，销售额13.89亿美元，为“重磅炸弹”级药物。与加巴喷丁相比，普瑞巴林具有服药剂量低、服药次数少和不良反应小等优点。

药学研究

资料综述

（摘要，

限500字）

普瑞巴林(1)的合成方法主要如下：(1)异戊醛与丙二酸二乙酯缩合，经与氰化钾加成、水解脱羧及氢化还原等反应得混旋体，最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得1；（2）异戊醛经Knoevenagel缩合、Michael加成、水解脱羧得3-异丁基戊二酸(2)，再经环合得酸酐、氨解得3-异丁基戊二酸单酰胺，用(R)-(+)-α-苯乙胺拆分，得到的(R)-(G)-3-异丁基戊二酸单酰胺经Hofmann重排得1；(3)L-亮氨酸经溴代、酯化、缩合、水解后还原得(S)-3-异丁基丁内酯，再经碘代、叠氮化、水解及氢化反应得1；(4)(1S,2R)-(+)-降麻黄碱与碳酸二乙酯环合后，在丁基锂作用下与4-甲基戊酰氯反应，所得酰化产物与溴代乙酸酯经Evans不对称烷基化、氢氧化锂水解后还原得醇，成磺酸酯后经叠氮化、水解及氢化得1；(5)异丁醛与丙烯睛反应得4-甲基-2-亚甲基-3-羟基戊腈，酰化后催化羰基化得5-甲基-3-氰基-3-己烯酸乙酯，经不对称加氢得(S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯，最后催化氢化得1。

上法中，方法3、4、5路线较长，条件较苛刻，不利于工业化生产；方法1需使用剧毒的氰化钾，且氢化压力较高；方法2条件温和，成本较低，但中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿，生成的有机盐难以处理。本研究对方法2进行了改进，制得2后不需纯化，直接与尿素反应得3-异丁基戊二酰亚胺(3)，30Hofmann重排得混旋体，最后用(S)-（+）-扁桃酸拆分得1(图1)。改进后的工艺条件温和，适于放大生产，总收率为33％。其中从3经Hoffmann降解再拆分制备1的方法未见文献报道[1]。

药理毒理研

究资料综述

（摘要，

限500字）

作用机制

本品为γ-氨基丁酸（GABA）类似物，是加巴喷丁（gabapentin,Neurontin）的后续产品。本品的作用机制与加巴喷丁相似：与钙通道结合，调节钙流入，并影响GABA能神经传递。

药理

???普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的一种类似物。但普瑞巴