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本章主讲：抗恶性肿瘤药

AntineoplasticDrugs

;内容提要：

抗癌药物作用机制及分类

常用抗肿瘤药物

抗肿瘤药的存在问题和应用原则

;一、细胞生物学机制

细胞凋亡

增殖失控与端粒酶

细胞分化

侵袭与转移

抑癌基因失活

原癌基因激活

;肿瘤细胞分裂经历四个时相

DNA合成前期（G1期）

DNA合成期（S期）

DNA合成后期（G2期）

有丝分裂期（M期）

G0期细胞

;抗癌药对细胞周期的影响：

⑴周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等

特点：剂量依赖性

⑵周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感，如抗代谢药物，长春碱类药物等

特点：给药时机依赖性;;二、生化机制;三、耐药性机制

?天然耐药性（naturalresistance）

?获得耐药性（acquiredresistance）

多药耐药性（multidrugresistance，MDR）

是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。;1.遗传学基础

肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药瘤株出现的机会愈大。;耐药的生化机制

瘤细胞内活性药物减少

药物作用受体或靶酶的改变

利用更多的替代代谢途径

瘤细胞的DNA修复增加等;第二节抗肿瘤药物分类及常用药物;一、影响核酸生物合成的药物

（抗代谢药）

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

巯嘌呤

羟基脲

阿糖胞苷;甲氨蝶呤（MTX）

二氢叶酸还原酶抑制剂

机制：与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，DNA合成受阻；

干扰嘌呤核苷酸的合成?蛋白质合成障碍。

临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌

不良反应：消化道、骨髓抑制;氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）

胸苷酸合成酶抑制剂;巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）;羟基脲（hydroxycarbamide，HU）

核苷酸还原酶抑制剂;阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）

DNA多聚酶抑制药

;二、影响DNA结构与功能??药物;1.烷化剂（alkylatingagents）

机制：与DNA或蛋白中氨基、羟基和磷酸基起作用，形成交联，使DNA联断裂。属细胞周期非特异性药。

代表药物：氮芥、环磷酰胺。;氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制

环磷酰胺：周期非特异性药。经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤。

骨髓抑制;2.铂类配合物

顺铂（cisplatin）

周期非特异性药。抗瘤谱广，对非精原细

胞性睾丸瘤最有效。

消化道反应、骨髓抑制。

;3.抗生素类

丝裂霉素（mitomycinC）

机制：具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。

药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等

不良反应：骨髓抑制，消化道反应

;博莱霉素（bleomycin，BLM）

机制：与铜或铁离子络合?氧分子转成氧自由基?DNA链断裂?阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。

临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗

不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。;4.拓扑异构酶抑制剂

喜树碱

机制：作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，

干扰DNA的结构和功能。

周期非特异性药对S期作用G1、G2

临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效

不良反应：大。泌尿道刺激、消化道，骨髓抑制、脱发等。;鬼臼毒素衍生物

药物：依托泊苷、替尼泊苷：

机制：抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA的结构和功能，周期非特异性药，主要作用于S期和G2期。

临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对脑瘤有效

不良反应：骨髓抑制，

消化道反应。;放线菌素D

机制：阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA的合成。属周期非特异性药。对G1作用强。

药理：抗瘤谱窄，与放疗联用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。

临床：恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等。

不良反应：消