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冻干产品外观分析

冻干产品的理想外观是得到一块“均匀而精美”的蛋糕状粉饼，这是产品特有的质量属性。但有些情况下，冻干产品的外观由于制剂处方或冻干工艺的不同，会得到不太完美的粉饼，并且这种“不完美”可能并不会对产品质量产生影响。本文列举出一些“不完美”的冻干产品外观情况，并进行分析。

一般不可接受

1.回熔

图1.回熔

发生原因：

发生在第一次干燥的结束或第二次干燥的初期阶段。若是由于干燥工艺导致，则需要改进工艺。若在批次内或批次间无规律性地发现回熔，则应检查一下出问题批次的进箱步骤是否有异常。板层与西林瓶接触不好会影响热传递，导致初次干燥不完全。

影响：

发生回熔现象说明产品制剂处方或冷冻干燥工艺需要优化。

评估：

不可接受。

2.喷出

图2.喷出

发生原因：

在第一次干燥过程中粉末喷出，可能是由于初次干燥过程中粉末熔化，或者粉饼不够紧实使内部的蒸气在升华过程中喷出。在含有机溶剂的处方中（如含有叔丁醇或乙醇）这种现象比较常见。

影响：

固体物质可能也存在于胶塞和瓶口密封处，影响产品的无菌和装量，从而影响产品的安全性和有效性。

评估：

严重缺陷，不可接受。

3.瓶与胶塞间有冻干粉

图3.瓶与胶塞间有冻干粉

发生原因：

灌装过程可能会残留小液滴在瓶颈靠近胶塞处；产品冻干过程喷出也会导致产品出现在胶塞处。

影响：

对容器密封完整性有潜在的影响；影响产品的无菌和装量，影响产品的安全性和有效性。

评估：

严重缺陷，不可接受。

4.粉饼倾斜

图4.粉饼倾斜

发生原因：

小瓶在冻干过程中未完全平放在搁板上，形成一个倾斜角。

影响：

使样品的冻干条件产生变化，导致更高的水分残留，可能会影响产品的活性和稳定性。

评估：

一般认为不可接受。

一般可接受

1.粉饼收缩和开裂

图5.粉饼收缩

图6.粉饼开裂

发生原因：

粉饼收缩可能是塌陷的第一个表现。粉饼收缩和开裂可能是由于同一种原因导致的。在粉饼冻干过程中存在非晶体系的未冻水，在干燥过程中，未冻水在粉饼中干燥转移，因体积收缩产生压力，这种压力可以通过粉饼收缩和开裂缓解。

评估：

属于物理特性，可以接受，除非有证据表明对CQA有影响。

2.粉末、碎屑和破碎的粉饼

图7.瓶壁上有粉末

图8.粉饼上有小碎屑

图9.破碎的粉饼

发生原因：

通常是由于运输及产生的震动引起的。

影响：

一般对CQA没有影响。但应注意，过度的搅动应力可能会影响CQA。

评估：

一般情况可以接受。

3.结皮

图10.结皮

发生原因：

在冷冻过程中，经过极速降温后，第一个观察到的现象是体系变成半透明并出现晶核，然后从下至上变成不透明的状态。过程中冷冻干燥溶质会被挤压至顶部，形成一层冷冻干燥的膜在表面，随着干燥过程结皮。

影响：

因为薄皮上有很多孔，所以在初级干燥过程中不会显著影响水蒸气的流动和干燥动力学，一般不会对CQA造成影响。

评估：

可以接受。如果出现相分离现象，则需进一步研究。

4.泡沫

图11.泡沫

发生原因：

在灌装过程中，如果灌装线管路中有气泡或使用了不适当的灌装速度，由于制剂处方的黏度和表面张力，这些气泡就有可能不会消散，存在于整个冷冻干燥的过程中。

影响：

泡沫一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

5.突起

图12.突起

发生原因：

在冷冻过程中，降温程度和凝固工艺（从下至上或径向冻结）会影响冰晶形态和外观的形成。这种火山状的突起可能是由于向内径向冻结造成的。当产品不能沿着瓶壁纵向冻结时，则只能向内形成突起。

影响：

突起一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

6.粉饼质地变化

图13.粉饼质地变化

发生原因：

理想的冻干粉饼应有均匀的质地。如图13中，样品的上部和底部的粉质比较细腻，而中间相对粗糙。通过对冻干过程的观察，发现容器底部首先开始冷冻，形成的冰会上升到液面上层，容器底部继续冷冻，这样上下两层冰中间夹有一层冰与液体的混合物，使得在冷冻干燥后中间层形成了一种粗糙的孔隙结构。

影响：

一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

需要根据对CQA的影响进行评估

1.塌陷

图14.完全塌陷（左）部分塌陷（中）无塌陷（右）

发生原因：

在一次干燥或二次干燥早期阶段，产品温度超过玻璃态转化温度，导致液体粘性流动，失去微观结构。或在一次干燥时在塌陷温度以上进行冻干。

影响：

导致冻干产品的比表面积降低，水分残留增加，也有可能影响复溶时间。有些情况下，塌陷不会对产品质量造成影响；但塌陷除了在冻干过程中出现，也可能在稳定性存放过程中出现。如塌陷伴随的蔗糖结晶可能会造成产品不稳定。

评估：

推荐在冻干工艺开发过程中，通过加剧实验条件来制备塌陷产品，并通过加速实验评估塌陷产品对CQA的影响。若存在无法目检出的内部塌陷产品，也可通过塌陷产品的稳定性数