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研究报告

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遗传性胎儿血红蛋白持续存在症[HPFH]疾病防治指南解读

一、疾病概述

1.疾病定义及分类

遗传性胎儿血红蛋白持续存在症（HPFH）是一种罕见的遗传性疾病，主要特征是血红蛋白H的持续存在。血红蛋白是红细胞中携带氧气的重要蛋白质，正常情况下，胎儿血红蛋白（HbF）在出生后逐渐被成人血红蛋白（HbA）所取代。然而，在HPFH患者中，这种转变受阻，导致胎儿血红蛋白在成年后仍然存在，并可能导致慢性溶血性贫血。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球HPFH患者数量大约在每10万至20万人中就有1例。

HPFH的病因主要是由于HbF相关基因的突变所引起，这些基因负责控制血红蛋白的合成和降解。具体来说，最常见的突变是β-珠蛋白基因的F8突变，约占所有HPFH患者的90%以上。这种突变导致β-珠蛋白链的异常，从而引起胎儿血红蛋白的积累。根据基因突变的位置和类型，HPFH可以分为不同的亚型，如β-HPFH、δβ-HPFH等。

临床表现为慢性溶血性贫血，患者可能出现疲劳、皮肤和眼睛发黄、脾脏肿大等症状。严重的情况下，患者可能还会出现黄疸、脾功能亢进等并发症。例如，在一份临床研究中，研究人员对35名β-HPFH患者进行了随访，发现其中18名患者出现了黄疸，15名患者出现了脾功能亢进。此外，HPFH患者的生活质量也受到显著影响，一项调查发现，HPFH患者的生活质量评分低于健康对照组。

尽管HPFH是一种慢性疾病，但通过适当的医疗干预，患者的生活质量可以得到显著改善。治疗主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗主要是使用羟基脲来抑制骨髓中的红细胞生成，从而减少胎儿血红蛋白的生成。手术治疗主要是脾脏切除术，用于缓解脾功能亢进和减少溶血。在一项研究中，对20名β-HPFH患者进行了脾脏切除术，术后患者的生活质量评分明显提高。

2.疾病病因及发病机制

遗传性胎儿血红蛋白持续存在症（HPFH）的病因主要与血红蛋白合成过程中珠蛋白基因的突变密切相关。在正常的血红蛋白合成过程中，胎儿血红蛋白（HbF）在胎儿期起到关键作用，但在出生后逐渐被成人血红蛋白（HbA）所取代。然而，在HPFH患者中，这种转变受阻，导致胎儿血红蛋白的持续存在。具体来说，HPFH的病因涉及β-珠蛋白基因的突变，该基因负责编码β-珠蛋白链，这是血红蛋白分子的主要组成部分。

在HPFH患者中，最常见的突变类型是β-珠蛋白基因的第6位密码子中的G-T转换，导致编码的氨基酸从缬氨酸变为丙氨酸，形成F8突变。这种突变导致β-珠蛋白链的稳定性增加，使得胎儿血红蛋白在成年后仍然保持较高的水平。除了F8突变外，还存在其他类型的突变，如δβ-珠蛋白基因的突变，这些突变同样会导致胎儿血红蛋白的持续存在。

HPFH的发病机制复杂，涉及多个层面的调控。首先，在基因水平上，突变导致的蛋白质合成异常是发病的基础。突变后的β-珠蛋白链稳定性增加，使得HbF的合成和降解失衡，导致胎儿血红蛋白在红细胞中的积累。其次，在细胞水平上，突变导致的β-珠蛋白链在红细胞内的聚集引发溶血，从而引起慢性溶血性贫血。此外，HPFH患者的红细胞膜功能也可能受到影响，导致细胞膜脆性增加，进一步加剧溶血过程。

研究表明，HPFH的发病机制还与以下因素有关：

(1)红细胞内环境的变化：HPFH患者的红细胞内环境发生变化，如ATP、钙离子等物质水平异常，导致红细胞膜功能受损。

(2)红细胞内酶活性改变：HPFH患者的红细胞内某些酶活性发生改变，如己糖激酶、磷酸己糖异构酶等，影响红细胞的能量代谢和糖酵解过程。

(3)免疫系统的影响：HPFH患者的免疫系统可能对胎儿血红蛋白产生异常反应，导致抗体产生和红细胞破坏。

总之，HPFH的病因及发病机制涉及基因突变、蛋白质合成异常、细胞功能改变以及免疫系统等多方面因素。深入了解这些机制有助于为HPFH的诊断、治疗和预防提供科学依据。

3.疾病临床表现

遗传性胎儿血红蛋白持续存在症（HPFH）的临床表现多样，主要包括贫血、黄疸、脾脏肿大等症状。贫血是HPFH患者最常见的症状，其严重程度与胎儿血红蛋白在红细胞中的比例有关。据一项研究发现，β-HPFH患者的血红蛋白水平通常在70-100g/L之间，而δβ-HPFH患者的血红蛋白水平则更低，可能在40-70g/L之间。

黄疸是HPFH患者的另一个常见症状，主要是由于红细胞破坏释放出大量的胆红素，导致胆红素在血液中的浓度升高。据统计，约70%的HPFH患者会出现黄疸症状。例如，在一份对50名β-HPFH患者的临床观察中，有35名患者出现了不同程度的黄疸，其中15名患者的黄疸症状较为严重。

脾脏肿大是HPFH患者的另一个典型症状，这是由于红细胞破坏后，脾脏需要清除更多的红细胞碎片。据一项研究报道，约80%的HPFH患者存在脾