亲水基团修饰：靶向GPC3受体新型分子探针构建与PET显像的深度探索.docxVIP

亲水基团修饰：靶向GPC3受体新型分子探针构建与PET显像的深度探索

一、引言

1.1研究背景

肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）作为全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。据统计数据显示，中国的HCC新发病例数在全球总数中占比超过70%，这一严峻的现状使得肝癌的防治成为医学领域亟待解决的重要问题。肝癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，错过了最佳的手术治疗时机。且肝癌的恶性程度高，生长迅速，易发生转移和复发，即便接受了手术切除、肝移植等治疗手段，患者的5年生存率依旧较低，仅约18%。因此，提高肝癌的早期诊断率和治疗效果是改善患者预后的关键。

GPC3受体（Glypican3，GPC3）作为一种细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，在肝癌的发生、发展过程中扮演着至关重要的角色。研究表明，GPC3在HCC患者中表达明显上调，而在成人正常组织中不表达或低水平表达，这种显著的表达差异使得GPC3成为肝癌诊断和治疗的极具潜力的特异性靶点。通过免疫组化或血液检测GPC3的表达水平，已在临床中用于HCC的早期诊断；同时，针对GPC3的多种治疗方法，如单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞疗法等也正在积极研发之中，显示出令人期待的发展潜力。然而，目前针对GPC3的检测和治疗手段仍存在一定的局限性，亟需开发更为高效、精准的技术和方法。

正电子发射断层显像（PET）作为一种先进的影像学技术，能够从代谢方面和分子水平揭示疾病的发生和发展，在肿瘤的诊断、分级、分期、疗效判断以及了解是否复发或转移等方面具有重要价值。PET显像通过使用正电子显像剂（分子探针），利用病变组织与正常组织对显像剂摄取的差异来实现对疾病的检测。然而，传统的PET显像剂如18F-FDG存在一定的局限性，其对于肿瘤的诊断具有较高的灵敏度但不具特异性，一些增殖快、代谢高的良性病变也会摄取18F-FDG，导致假阳性结果；同时，18F-FDG在正常人体能量消耗较大的组织（如脑组织、心肌组织、肝脏等）以及基于排泄原因在肾脏和膀胱中也有较明显的集聚，容易掩盖上述部位的肿瘤病变，造成假阴性结果。因此，研发新型的分子探针，提高PET显像对肝癌诊断的准确性和特异性，成为了当前肝癌诊疗领域的研究热点之一。

1.2研究目的与意义

本研究旨在构建一种亲水基团修饰靶向GPC3受体的新型分子探针，并将其应用于PET显像，以实现对肝细胞癌的精准诊断。通过对新型分子探针的设计、合成、表征以及在细胞和动物模型中的PET显像研究，深入探究其靶向性能、成像质量以及在肝癌诊断中的应用价值。

本研究的成果有望为肝癌的早期诊断提供一种更为准确、灵敏的影像学方法，提高肝癌的早期检出率，为患者的早期治疗争取宝贵时间，从而改善患者的预后。新型分子探针的成功构建和应用，还将为肝癌的靶向治疗提供新的思路和策略，有助于推动肝癌诊疗技术的发展和进步，具有重要的临床意义和应用前景。

1.3国内外研究现状

在GPC3受体研究方面，国内外学者已取得了丰硕的成果。研究明确了GPC3在肝癌发生发展过程中的重要作用机制，其可参与多种信号通路，如Hedgehog（Hh）信号通路、Wnt信号通路、FGF2信号通路等，在调节肿瘤的细胞增殖、分化、黏附和转移等过程中发挥关键作用。对GPC3在不同肿瘤中的表达差异也有了较为深入的了解，其在肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌等肿瘤中特异性高表达，而在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌等多种肿瘤中低表达或者不表达。这些研究为GPC3作为肿瘤诊断和治疗靶点提供了坚实的理论基础。

在分子探针构建领域，众多科研团队致力于开发新型的分子探针以提高对肿瘤的检测和治疗效果。一些研究尝试将不同的靶向基团与显像剂或治疗药物相结合，以实现对肿瘤细胞的特异性识别和靶向作用。在肝癌研究中，有团队构建了基于纳米载体的分子探针，如DSPE-PEG-GPC3，其结合了PEG的长效循环、DSPE的稳定性及GPC3肽的靶向特性，在肝癌靶向药物递送、基因治疗及分子成像等领域展现出了良好的应用前景。然而，目前已有的分子探针在靶向特异性、成像效果以及生物相容性等方面仍存在一定的改进空间，需要进一步优化和创新。

在PET显像技术应用方面，PET显像在肿瘤诊断中的价值已得到广泛认可，并在临床上得到了较为广泛的应用。临床上所做的PET显像90%以上都是18F-FDG显像，但其局限性也促使科研人员不断探索新型的正电子显像剂。一些新型的代谢类显像剂，如11C-MET（11C-蛋氨酸）、18F-FE