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基于双聚类的基因表达芯片深度解析：方法、应用与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

在生命科学领域，基因表达芯片技术的出现是一次具有深远意义的重大变革。随着人类基因组计划的顺利完成，生命科学研究正式步入了后基因组时代。在这一时代背景下，人们不再仅仅满足于对基因序列的简单了解，而是更加渴望深入探究基因的功能、基因之间的相互作用以及它们在各种生物过程中的调控机制。基因表达芯片技术应运而生，它能够一次性对成千上万的基因表达水平进行高通量检测，为科学家们提供了海量的基因表达数据。这些数据犹如一座蕴含着丰富宝藏的矿山，隐藏着关于生命奥秘的关键信息。通过对这些数据的深入分析，科学家们可以揭示基因在不同生理和病理条件下的表达模式，进而探索基因与疾病之间的内在联系，为疾病的诊断、治疗和预防提供坚实的理论基础。

然而，随着基因表达数据量的急剧增长，如何从这些海量的数据中有效地挖掘出有价值的信息，成为了摆在生物学家和计算机科学家面前的一道难题。传统的聚类分析方法虽然在一定程度上能够对数据进行分类和归纳，但由于基因表达数据具有高维、稀疏、噪声大等特点，传统聚类分析往往难以准确地捕捉到基因表达数据中的局部模式和复杂关系。在这种情况下，双聚类分析方法应运而生，它能够同时对基因和样本进行聚类，从而发现那些在特定条件下具有相似表达模式的基因子集和样本子集。这种局部模式的挖掘对于深入理解基因的功能、揭示基因之间的调控关系以及发现新的生物标志物具有重要的意义。例如，通过双聚类分析，我们可以发现一组基因在某种疾病状态下的表达模式与正常状态下存在显著差异，这组基因可能就是与该疾病发生发展密切相关的关键基因，为疾病的诊断和治疗提供了潜在的靶点。

1.2国内外研究现状

近年来，双聚类分析在基因表达芯片领域的研究取得了显著的进展。国内外众多学者纷纷投身于这一领域的研究，提出了各种各样的双聚类算法。这些算法大致可以分为基于传统聚类的双聚类算法、贪心迭代搜索算法、双聚类穷举策略算法等几类。

在基于传统聚类的双聚类算法方面，GETZG等人提出的耦合双向聚类（Coupledtwo-wayclustering）算法具有一定的代表性。该算法以传统聚类为基础，通过分别对矩阵的行和列进行聚类，然后合并聚类结果来寻找双聚类。具体来说，算法从初始矩阵出发，创建两个集合，一个集合包含所有行，另一个集合包含所有列。接着对这两个集合分别运用分层聚类方法，产生稳定的行和列的聚类。在迭代过程中，不断寻找符合条件的稳定子集，并将每次产生的稳定基因子集和条件子集分别添加到各自的集合中，直到没有新的稳定双聚类出现为止。此外，QU等人采用模糊c均值来寻找相似子矩阵模型，通过分别对行和列应用传统聚类得到中间结果，然后合并这些中间结果得到最终双聚类。这类算法实现相对容易，并且可以根据不同的需求选择不同的传统聚类算法，具有较高的灵活性。然而，它们无法完全摆脱聚类的全局性，不能很好地寻找局部模式，在挖掘基因表达数据中的局部信息时存在一定的局限性。

为了克服基于传统聚类算法的缺陷，提高挖掘局部信息的能力，很多学者采用了贪心迭代搜索方法来寻找双聚类。其中，CHENGandCHURCH提出的CC算法是这一领域的经典算法之一。CC算法通过逐步删除可以使子矩阵的平均平方残基降低的行和列，得到一个最初的双聚类。然后，逐步添加不会使子矩阵平均平方残基增加的行和列，从而得到一个较满意的双聚类。为了找到更多双聚类，算法使用随机数覆盖已经找到的双聚类，再进行删除和添加过程，以此得到指定个数的双聚类结果。虽然该算法能够较快地得到用户指定数目的双聚类，但也存在明显的缺陷。例如，随机数替换会改变原始数据，导致结果的不精确性；无法找到重叠的双聚类；容易陷入局部最优，从而错过一些更有价值的双聚类。针对CC算法的不足，YANG等人提出了FLOC算法。该算法首先生成一定数量的种子，然后通过计算添加或删除某一行或列，每一步都尽量使得双聚类的中间结果增益改变最大。FLOC算法虽然可以找到可重叠的双聚类，但双聚类结果的好坏与运行时间都在很大程度上依赖于初始聚类，而这些初始聚类往往是随机产生的，这就使得算法的稳定性和可靠性受到一定影响。

除了上述两类算法，还有一些学者采用双聚类穷举策略来寻找双聚类。严格来说，由于原数据矩阵的子矩阵数量通常异常庞大，采用完全穷举的方式寻找双聚类是不现实的。因此，这类算法多数是先穷举小的子矩阵，然后再合并这些子矩阵。例如，WANG等人提出的δ-Pcluster算法先找到所有基因对和条件对中满足一定条件的双聚类，然后根据条件对的聚类结果对基因对的聚类结果进行剪枝，以基因对条件上的聚类结果剪枝，得到较少的小双聚类，再构建前缀树，通过后序遍历寻找双聚类。然而，δ-Pcluster算法