药品无菌制剂培养基灌装操作规范.docxVIP

药品无菌制剂培养基灌装操作规范

引言

无菌制剂的质量直接关系到患者的用药安全与生命健康，而无菌保证水平是其核心质量属性之一。培养基灌装作为模拟实际生产过程、评估无菌生产工艺有效性及无菌操作技能的关键手段，其结果的可靠性与准确性至关重要。本规范旨在为药品无菌制剂的培养基灌装操作提供一套系统、严谨且具有实操性的指导原则，确保每一步操作都符合药品GMP的要求，从而真实反映生产过程中的无菌保障能力。

1.范围与职责

1.1范围

本规范适用于所有无菌制剂（包括但不限于注射剂、眼用制剂、无菌粉末等）在生产过程中进行的培养基灌装验证及日常监控活动。涵盖从培养基选择、灭菌、模拟灌装环境准备、人员操作、灌装过程控制、培养观察至结果判断与记录的全过程。

1.2职责

质量管理部门：负责培养基灌装方案的审核与批准，监督整个操作过程的合规性，对结果进行最终评估与报告，并确保所有偏差得到及时调查与处理。

生产管理部门：负责按照批准的方案组织实施培养基灌装，确保生产人员严格遵守操作规程，提供必要的资源支持。

操作人员：经培训合格后方可上岗，严格执行本规范及相关SOP，准确记录操作过程，及时报告异常情况。

质量控制部门：负责培养基的质量检验（如无菌性、促生长能力）、阳性对照的设置与培养，以及灌装后样品的培养与结果观察。

2.操作流程与要求

2.1准备阶段

2.1.1环境准备与监测

培养基灌装应在与实际生产相同的洁净区内进行，其环境级别需符合相应剂型的要求。灌装前，需对洁净区的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及表面微生物进行监测，确保环境状态符合规定标准。监测结果应予以记录并评估，只有在环境合格的前提下，方可启动灌装操作。同时，应关注动态条件下的环境控制，模拟实际生产时的人员活动和设备运行状态。

2.1.2人员准备与培训

参与培养基灌装的所有人员，包括操作人员、辅助人员及监控人员，必须经过严格的无菌操作培训和本规范的专项培训，考核合格后方可上岗。培训内容应包括无菌观念、更衣程序、无菌操作技巧、培养基特性及灌装过程中的注意事项。操作人员的更衣过程应严格按照经确认的SOP执行，确保更衣后的无菌状态。在灌装过程中，人员数量应控制在与正常生产一致的水平，避免过多人员活动对环境造成干扰。

2.1.3物料准备与灭菌

培养基选择：应选择适合于需氧菌、厌氧菌生长的液体培养基，如硫乙醇酸盐流体培养基（用于厌氧菌和需氧菌）和胰酪大豆胨液体培养基（用于需氧菌），或其他经验证的、具有广谱促生长能力的培养基。培养基的批次、批号等信息应记录完整。

培养基灭菌：根据培养基的特性和批量，选择合适的灭菌方法（如湿热灭菌）。灭菌过程需进行验证，确保灭菌效果。灭菌后的培养基应在规定的条件下储存，并在有效期内使用。使用前需检查培养基的外观，确保无浑浊、沉淀、变色等异常现象。

其他物料：与培养基接触的容器、密封件、灌装器具等，均应按照生产工艺要求进行清洁与灭菌，并确保其无菌性。

2.1.4设备准备与确认

灌装所用的设备（如灌装机、分装机等）应进行彻底的清洁、消毒或灭菌处理，并进行必要的设备确认，确保其运行状态稳定，符合工艺要求。设备的关键参数（如灌装速度、温度、压力等）应设定在与实际生产一致的水平。在灌装开始前，应对设备进行试运行，检查各部件功能是否正常。

2.2培养基灌装实施

2.2.1培养基预热与接种

若工艺要求，灭菌后的培养基应在适当的温度下预热至适宜的接种温度，但需注意避免长时间加热导致培养基质量下降或产生沉淀。预热过程应进行监控。

2.2.2模拟灌装过程

灌装体积与速度：应按照实际生产的处方量和灌装速度进行操作，确保模拟的真实性。

灌装份数：根据产品的批量、生产周期及法规要求，确定合理的培养基灌装份数。通常，灌装数量应足以进行有效的无菌性评估。

worstcase模拟：灌装过程应尽可能模拟实际生产中可能出现的最差条件（worstcase），如最长的生产持续时间、最多的人员操作干预、关键设备运行的边界参数等，以充分挑战无菌生产工艺。

操作规范：操作人员应严格遵守无菌操作规程，避免任何可能引入微生物的行为。例如，避免非无菌物品进入A级区，保持正确的操作姿势，避免对着暴露的产品或容器开口说话、咳嗽等。

过程监控：在灌装过程中，应对关键操作步骤、环境参数（如温度、湿度、压差）、人员行为进行持续监控和记录。

2.2.3容器密封

灌装完成后，应立即按照规定的工艺对容器进行密封。密封过程应确保严密，防止外界微生物的侵入。密封后的容器应进行外观检查，确保无破损、泄漏等情况。

2.3培养与观察

2.3.1培养条件

培养温度：根据所选用的培养基类型，设定合适的培养温度。通常，需氧菌和真菌的培养温度为20-25℃，厌氧菌的培养温度为30-35℃。可采用先在一种温度下培养若干天，再在另