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钙性结石病的遗传学特性2024(全文)

肾结石的发病与遗传因素具有相关性，曾有研究提出肾结石按照常色体

显性遗传。但这种遗传模式还未被完全证实，但是具有因果作用的基因可

能有助于增加对结石的易感性，对结石形成具有助推作用。近些年随着高

通量基因测序技术的出现及推广，结石病变异基因的检出率日益增高。可

在16.7%-29.4%儿童结石病患者及11.4%-16.8%成人患者中发现相

关单基因的变异。同时，结石病的家族聚集性及单卵双胞胎中患结石病的

一致性明显高于双卵双胞胎等都揭示了基因遗传在结石发病的重要作用。

约50%的含钙肾结石患者有结石病家族史，其中一级亲属患结石病更为常

见。随着遗传学研究的深入，发现以下几个基因单核甘酸多态性与含钙结

石病及高钙尿症有关。

1、钙敏感受体(CaSR)基因

钙敏感受体(CaSR)在肾内对钙离子调节具有重要作用。且CaSR基因

的单核甘酸多态性(SNP)与结石形成者中的高钙尿症有关。CaSR表达

降低可改变钙，磷酸盐，PH和水分排泄之间的正常平衡。这种变化可能

引起钙磷晶体在管内沉淀，逐渐形成含钙的盐类结石

CaSR基因位于色体3ql3.3-21,编码钙敏感受体。该基因包括两个

启动子、七个外显子和若干个内含子。CaSR是一种主要由细胞外Ca2+

激活并在人细胞中广泛表达的G蛋白偶联受体，其在甲状旁腺、肾小管髓

绊升支粗段分布最多，分别调控甲状旁腺激素分泌及肾小管钙的重吸收，

维持机体钙平衡。生理情况下，血钙浓度增高会激活CaSR表达，进而抑

制Ca2+在肾小管的重吸收；而肾小管液中Ca2+浓度增高也会激活

CaSR,一方面促进肾小管闰细胞中的H+排泄到管腔，另一方面抑制顶端

膜上的水通道蛋白2(AQP2)表达进而减少管腔中水的再吸收，最终产

生稀释的酸性尿液，从而降低肾结石形成的风险］。此外，激活CaSR还

可以促进远端肾小管对磷酸盐的重吸收。

CaSR首次由Brwn及同事在状旁腺中克隆和鉴定，随后在肾脏，胃

肠道和骨骼等其他器官中发现有表达。在肾脏内，Riccardi等人报道

CaSRmRNA表达于肾小球和肾小管大部分节段，包括近曲小管，近直

肾小管，远曲小管，集合管部分。CaSR是肾脏中维持钙稳态关键之一。

沿着肾单位不同部位的CaSR(例如，近端小管，髓祥升支粗段等)可具

有特定的功能。在髓祥升支粗段中，CaSR可激活紧密连接蛋白14

(CLDN14)转录来抑制细胞外Ca2+的再吸收，其阻断由CLDN16和

CLDN19组成的细胞外阳离子通道完成，这对Ca2+和Mg2+重吸收是

相当重要。远端小管中，CaSR的减少可主动和被动引起钙重吸收，并增

加近端小管中磷酸盐的再吸收，刺激集合道中的H+和水分排泄。有研究

发现近端小管的顶端CaSR可以调节小管腔内的二陵酸和柠檬酸盐转运

来防止结石形成。尿柠檬酸盐，部分重新吸收为近端小管腔中的二粒酸盐,

通过络合钙可以抑制结石形成。在近端小管CaSR调节顶端二竣酸转运

是通过CaSR-Gq-PKC信号传导途径进行。

众所周知，状旁腺激索(PTH)的分泌可调节血液中Ca2+浓度。当血

液中Ca2+浓度发生变化时,CaSR可感受细胞外Ca2+浓度。Ca2+浓

度持续升高到一定范围时，可引起CaSR的激活，但这种激活受到状

旁腺激素的调控］。另外当尿钙排泄率增高时，钙可能诱导多尿症的发生,

引起尿液稀释，从而防止形成肾结石。但如果高钙血症伴有肾脏盐和水的

损耗，则保持体内物质代谢平衡可能变得困难。家族性FHH是由CaSR

基因失活引起的突变引起的常染色体显性疾病，表现为高钙