CD4-CD25-调节性T细胞与肿瘤免疫治疗.pdfVIP

CD4+CD25+调节性T细胞与

肿瘤免疫治疗

【关键词】肿瘤；免疫耐受；CD4+CD25+调

节性T细胞；免疫治疗

CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(reulatory

Tcell,Tre)是一类具有独特免疫调节

功能的T淋巴细胞亚群，一般占人外周血

CD4+T细胞的5%-15%o近年来，国内外对

这类调节性T细胞的研究已从自身免疫耐受、

移植免疫逐渐扩展到肿瘤免疫，认为Tre

是形成肿瘤免疫耐受的关键成分。因此，认

识Tre及抑制抗肿瘤免疫的机制，有助于

提高肿瘤的免疫治疗及综合治疗的效果。为

此，本文就Tre的特性、生物学行为，与

肿瘤的关系以及如何干预Tre等方面的研

究进展作一综述。

1当前对Tre的认识

Tre的特性

根据CD4+CD25+Tre的来源不同将其分为

天然性和适应性CD4+CD25+Tre两类。前者

在胸腺发育成熟后直接释放入血，主要通过

细胞一细胞直接接触发挥免疫抑制作用，

其抑制活性是抗原非特异性的，无MHC限制

性；后者主要来源于T细胞在免疫应答中诱

导分化而成，主要通过分泌抑制性细胞因子

TGFB、IL10发挥免疫抑制作用[1,2],

其功能受抗原特异性的限制。Tre所涉及的

主要分子标志见表1,其中Foxp3转录因子

为Tre特征性标志，与Tre的发育、功能

密切相关。Tre具有独特的免疫学性质：一

是免疫无能性，抗原或抗CD3单抗刺激该细

胞不发生增殖，也不分泌IL2或IFNy；

二是免疫抑制性，Tre能够强有力地抑制效

应T淋巴细胞的活化、增殖及功能。表1

CD4+CD25+Tre细胞的表型及功能特征

分子标志功能CD3T细胞特异性标志，构

成TCR复合体CD4结合MHCII类分子

CD25IL2受体a链，组成性表达在Tre

细胞表面Foxp3Tre细胞分化和功能所必需

的转录因子GITR抗T细胞凋亡作用，解除

Tre的抑制功能CTLA4结合CD80/86,拮

抗CD28与CD80/86结合CCR7介导Tre迁

移到淋巴结

Tre的免疫负调节机制

Tre发挥免疫抑制功能的详细机制尚未完

全明了，目前认为主要通过作用下列靶细胞

发挥作用：抑制效应性CD4+CD25-T细胞的

活化增殖和免疫辅佐功能；抑制CD8+T细胞

的增殖，抑制IFN丫、IL2产生和CD25

表达来抑制CD8+T细胞的活化，或直接杀伤

CD8+效应T细胞；抑制树突状细胞(DC成熟

或下调DC的CD80和CD86共刺激分子表达；

抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白。

2Treg细胞与恶性肿瘤的关系

越来越多的文献证明了无论在肿瘤环境下

还是在疫苗诱导下的抗肿瘤免疫中，Treg都

扮演了负面角色。在肿瘤组织浸润的淋巴细

胞，引流淋巴结以及肿瘤患者外周血中，

Treg细胞亚群所占比例明显增多。Woo等观

察到在非小细胞肺癌浸润性淋巴细胞中

Treg高达33%,且外周血中有类似的增加。

这类Treg细胞膜表面高表达CTLA4,能明

显抑制同源TIL中的CD4+CD25-T细胞。

Viguier等发现在黑色素瘤转移的淋巴结中

CD4+CD25+Treg高于单体瘤2〜3倍，并表达

Foxp3转录因子，认为Treg在黑色素瘤转移

的过程中起了主要作用。Wolf等研究上皮细

胞类恶性肿瘤时发现患者外周血中

CD4+CD25+Treg明显增加，并抑制了

CD4+CD25-T细胞增殖及NK细胞介导的细胞

毒作用，提示Treg不仅抑制获得性免疫应

答，而且也能抑制固有性免疫应答。最近,

从腹水中分离的Treg发现，这些细胞为

CD4+CD25+CCR4+GITRhighFoxp3+细胞，能

通过趋化因子CCL22可吸引Treg到达肿瘤

微环境，抑制肿瘤特异性T细胞免疫，促进

了肿瘤生长。胰腺癌和乳腺癌微环境和外周

血中的CD4+CD25+T数量显着高于对照组，

这类细胞除了抑制CD8+T细胞的细胞毒功能

外，还抑制CD4+CD25-T细胞的增殖和其分

泌的IFNY