Humanin对冈田酸诱导Tau蛋白过度磷酸化的拮抗作用及机制研究.docxVIP

Humanin对冈田酸诱导Tau蛋白过度磷酸化的拮抗作用及机制研究

一、引言

1.1研究背景

神经退行性疾病是一类严重威胁人类健康的慢性疾病，其发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）作为神经退行性疾病的典型代表，主要临床表现为进行性的认知功能障碍和行为损害，严重影响患者的生活质量。AD的病理特征主要包括细胞外β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉积形成的老年斑（senileplaques，SP）、细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs），以及神经元突触丢失和神经元死亡。

Tau蛋白是一种主要存在于神经元轴突中的微管相关蛋白，其主要生理功能是与微管蛋白结合，促进微管的组装和稳定，维持神经元的正常形态和功能。在正常情况下，Tau蛋白的磷酸化水平处于动态平衡状态，大约有2-3个磷酸化位点被磷酸化修饰。然而，在AD等神经退行性疾病中，Tau蛋白的磷酸化调节机制失衡，导致其过度磷酸化。过度磷酸化的Tau蛋白与微管的结合能力显著降低，无法有效维持微管的稳定性，从而使微管解聚，破坏神经元的细胞骨架结构。同时，过度磷酸化的Tau蛋白还会发生聚集，形成不溶性的NFTs，这些NFTs在神经元内大量堆积，导致神经元功能受损，最终引发神经元凋亡。大量研究表明，Tau蛋白的过度磷酸化和聚集在AD的发病机制中起着关键作用，与患者的认知功能障碍程度密切相关。

目前，关于Tau蛋白过度磷酸化的机制研究主要集中在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的失衡上。蛋白激酶可以催化Tau蛋白的磷酸化反应，使其磷酸化水平升高；而蛋白磷酸酶则能够催化Tau蛋白的去磷酸化反应，降低其磷酸化水平。在AD患者的大脑中，多种蛋白激酶的活性异常升高，如糖原合成酶激酶-3β（glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β）、细胞周期蛋白依赖性激酶5（cyclin-dependentkinase5，Cdk5）等，这些激酶能够特异性地作用于Tau蛋白的多个磷酸化位点，使其过度磷酸化。同时，蛋白磷酸酶的活性则受到抑制，如蛋白磷酸酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A），其活性降低导致对Tau蛋白的去磷酸化作用减弱，无法有效抵消蛋白激酶的磷酸化作用，从而进一步加剧了Tau蛋白的过度磷酸化。

除了蛋白激酶和蛋白磷酸酶的失衡外，氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等因素也可能参与了Tau蛋白过度磷酸化的过程。氧化应激可以产生大量的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），这些ROS能够氧化修饰Tau蛋白，使其更容易被蛋白激酶磷酸化。神经炎症过程中产生的炎症因子，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等，也可以通过激活相关信号通路，间接影响Tau蛋白的磷酸化水平。线粒体功能障碍会导致能量代谢异常，使细胞内ATP水平降低，从而影响蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性，进而导致Tau蛋白过度磷酸化。

Humanin是一种由24个氨基酸组成的内源性多肽，最初是在研究与家族性AD相关的Bcl-2基因时被发现的。研究表明，Humanin具有多种生物学功能，尤其是在神经系统中表现出显著的神经保护作用。在AD的研究模型中，Humanin能够抑制Aβ诱导的神经毒性，减少神经元的凋亡，提高神经元的存活率。其作用机制可能与调节细胞内的信号通路有关，例如Humanin可以通过激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子（Januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK/STAT）信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制细胞凋亡。此外，Humanin还可以与细胞表面的受体结合，激活下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信号通路，促进细胞的存活和增殖。越来越多的研究证据表明，Humanin在神经系统疾病的发生发展过程中发挥着重要的调节作用，具有潜在的治疗价值。

1.2研究目的和意义

尽管目前对AD等神经退行性