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壳聚糖季铵盐的制备工艺优化及其在5-FU载药系统中的应用探索

一、引言

1.1研究背景与意义

壳聚糖（Chitosan）作为自然界中储量仅次于纤维素的第二大天然多糖，是由甲壳素脱乙酰化得到的产物，具有良好的生物相容性、可生物降解性、抗菌性、成膜性以及絮凝性等诸多优点，在医药、食品、环保、化妆品等众多领域展现出广泛的应用前景。然而，壳聚糖仅能溶于少数酸性溶液，在中性和碱性环境中溶解性较差，这一局限性极大地限制了其在更广泛领域的应用。

为了克服壳聚糖溶解性的不足，对其进行化学改性成为重要的研究方向。壳聚糖季铵盐（QuaternizedChitosan）便是壳聚糖通过季铵化改性得到的衍生物，在壳聚糖的氨基上引入季铵基团，不仅保留了壳聚糖自身的优良性能，还显著提高了其水溶性，使其能够在更广的pH范围内溶解和应用。壳聚糖季铵盐具有良好的阳离子吸附性、吸湿保湿性、抗菌性、成膜性以及抗静电性等性能，在药物载体、组织工程、抗菌材料等领域具有广阔的应用潜力。

5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）作为一种广泛应用的抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制胸苷酸合成酶来影响DNA合成，进而抑制肿瘤细胞的增殖，还能诱导细胞凋亡，并作为化学敏化剂增强其他抗癌药物的疗效，在临床上主要用于治疗多种肿瘤，包括消化性肿瘤（如结直肠癌、胃癌）、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。然而，5-FU存在半衰期较短、副作用较大等问题，限制了其在临床上的广泛应用。将5-FU负载于合适的载体材料中，构建靶向药物载体系统，实现药物的控释和缓释，提高药物的疗效并降低毒副作用，成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。

壳聚糖季铵盐具有良好的生物相容性、生物可降解性以及较强的静电吸附性，能够与带有相反电荷的药物通过静电作用形成复合物，是一种理想的药物载体材料。研究壳聚糖季铵盐载5-FU，一方面，利用壳聚糖季铵盐的特性改善5-FU的药代动力学性质，提高药物的稳定性和生物利用度，实现药物的靶向递送和控释缓释，从而提高5-FU的疗效；另一方面，减少5-FU在非靶组织的分布，降低其对正常组织的毒副作用，提高肿瘤治疗的安全性和有效性。这对于推动肿瘤治疗领域的发展，提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量具有重要的意义。

1.2国内外研究现状

在壳聚糖季铵盐制备工艺方面，国内外研究主要集中在化学合成法，其中环氧衍生物开环法是目前采用较多的方法。通过壳聚糖与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵反应合成羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖（HACC），研究不同反应条件如pH值、反应温度、反应时间、反应物摩尔比等对产物产率、取代度及性能的影响。有研究表明当反应pH为6.0时，水溶性HACC产物的产率较高；也有研究发现随着反应温度升高，产率先增加后降低，存在一个最佳反应温度。除环氧衍生物开环法外，还有直接季铵化法，如将壳聚糖与N－甲基吡咯烷酮放置一起，加入碘甲烷和NaOH的混合溶液反应生成三甲基壳聚糖碘化铵，但该方法反应条件较为苛刻。生物法和酶法合成壳聚糖季铵盐也有相关探索，生物法利用微生物或酶催化反应过程，具有环境友好、成本低廉等优点，但目前反应效率较低；酶法则利用特定的酶催化反应以提高合成效率和质量，不过相关研究还处于起步阶段，尚未实现大规模应用。

在5-FU载药应用研究上，国内外学者利用多种材料构建5-FU载药体系。高分子材料如聚氨酯（PU）、聚乳酸-共-乙酸（PLGA）等被广泛用于合成载药体系。5-FUPLGA纳米粒结合了5-FU的药物活性和PLGA的生物相容性与生物可降解性，通过将5-FU固体溶解或分散在PLGA溶液中，然后通过乳化、溶剂挥发等技术形成纳米粒，能够实现药物的缓释和靶向递送，显著改善5-FU的水溶性和生物利用度。此外，也有研究将5-FU与其他抗癌药物联合使用，产生协同抗癌效果，如5-FU与NSC123127（Dox）联合使用时，对人乳腺癌（MDA-MB-231）细胞的IC50值显著降低，细胞毒性显著增加。在利用壳聚糖季铵盐载5-FU方面，通过静电吸附作用制备壳聚糖季铵盐/海藻酸钠/5-氟尿嘧啶复合物，研究其药物性能，但目前对于复合物的稳定性、载药率和包封率的提升，以及在体内的靶向性和释放机制等方面的研究还不够深入。

当前研究虽取得一定成果，但仍存在不足。在壳聚糖季铵盐制备工艺上，现有方法大多存在反应条件苛刻、副反应多、产率和纯度有待提高等问题，且生物法和酶法的研究还不够成熟，难以满足工业化生产需求。在5-FU载药应用中，壳聚糖季铵盐载5-FU体系在体内复杂生理环境下的稳定性和长效性研究较少，如何进一步优化载药体系以提高药物的靶向性和治疗