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难治性癫痫临床诊治重庆医科大学附属第一医院神内科晏勇

定义：定义多Bwala(1990)仅管使用大剂量AEDs2-3年仍没有缓解而持续发作的癫痫；Livingston(1991)使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IE。Jual-jensen(1986)发作持续数年，用多药合理治疗（在最大耐受剂量下）后仍有发作者称IE。NIH：使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫。国内暂定：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内,无严重的药物副作用，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。

名称多顽固性癫痫refractoryepilepsy,RE慢性癫痫chronicepilepsy治疗困难性癫痫difficulttotreatepilepsy,DTE持久性癫痫persistentseizure,PS不能控制性癫痫uncontrolledepilepsy,UCE严重癫痫severyepilepsy,SE药物抵抗性癫痫drug-resistantepilepsy,DRE难治性癫痫intractableepilepsy,IE

目前还无统一定义。IE不包括诊断错误、治疗不当、依从性差等医源性因素。国内外目前对IE的定义存在诸多不足。某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE，如颞叶癫痫、WS、LGS等。“至少每月4次以上，至少观察2年”等限定也欠恰当。

发病率：实际发病率难定。难治性癫痫(intractableepilepsy)约占全部癫痫患者的20％～30％。随着新AEDs应用，IE会随之减少，加上手术和非药物疗法，IE的比例会更小。难治性≠不治之症癫痫是可治疗疾病

易发展成难治性癫痫的常见病因1、医源性用药方法不当未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂量合用。BenbadisSR(2003，美国)回顾检查158例特发性GTCs治疗中仅29％选药正确，71％用药不正确，其中大多数转变成耐药性癫痫。

病人不依从：药物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草药。服药不规则，随意换药、停药，增减药量，漏服，缺乏卫生知识，经济原因等。2、发作类型复杂部分性发作;发作频率高，每日发作数次或多次发生SE;失神发作发展成大发作;3、起始治疗晚

4、与疾病有关脑结构损害：皮质发育障碍（DCDs包括神经元异位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑回、微脑回、双皮质、结节性硬化等）、海马硬化、脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。难治性脑叶癫痫（额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫等）；某些癫痫类型：颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病某些症状性癫痫和癫痫综合征肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎,婴儿痉挛(WestSyndrome)、LGS、Rasmussen综合征等

5、遺传异常染色体异常、基因病变;6、耐药先天性耐药:从起病之时就已存在耐药，对所有的AEDs治疗均无反应，任何AEDs均不能控制发作，多见于多药耐药基因(MDR)过度表达，或癫痫综合征。后天获得性耐药：病程初期多对AEDs治疗有良好反应，经过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫，尤其是儿童期发病的癫痫患者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动，耐药现象忽重忽轻甚或停止，或出现短暂可逆的耐药现象，或经AEDs治疗后发作停止。

代谢性耐药：相同剂量下血药浓度逐渐降低；药物生物半衰期缩短；曲线下面积下降；发作增加副作用减少；增加剂量可再获疗效。CBZ、BZD功能性耐药(MDR异常表达）PHT:10-15%;PB,PRM,VPA等再发耐药：运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫发作得到控制，但停药数月或数年后癫痫再发。此中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫痫发作又可获得控制，而少部分患者使用多种AEDs的单药或联合用药后均不能控制发作。GABAA受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成耐药。

ABC超家族转运体分为ABCA－ABCG亚型，P-糖蛋白(Pgp